Zlecenia MZ 2017

1.

Maria Jędrzejowska

Ad. Populacja bezobjawowa – Rozdziały 4.3 (str. 83-84), 6.3 (str. 111), 11 (str. 125):

Agencja podtrzymuje swoje stanowisko odnośnie niepewności związanej z częstością braku występowania objawów choroby wśród pacjentów z potwierdzoną mutacją genu SMN1. W momencie rozpoznania choroby na podstawie mutacji w genie SMN1 nie jest możliwe odróżnienie pacjenta presymptomatycznego od asymptomatycznego. Brak jest danych pozwalających jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie czy i kiedy u danego pacjenta rozwiną się objawy choroby. Brak jest również jednoznacznych danych związanych z fenotypem SMA w zależności od liczby kopii genu SMN2.

Agencja zgadza się, że wyniki badania Wang i wsp. 1996 mogą być zawyżone ze względu na delecje pozorne.

Brak jest danych epidemiologicznych częstości SMA asymptomatycznego w populacji ogólnej. Na podstawie publikacji Sugarman i wsp. 2012 oraz Su i wsp. 2011 nie można wnioskować na temat częstości występowania asymptomatycznej postaci SMA w populacji ogólnej (brak jednoznacznej informacji na temat obrazu klinicznego pacjentów z mutacją SMN1).

Dane z publikacji Prior 2004 oraz Jędrzejowska 2008 odnoszą się do częstości występowania asymptomatycznej postaci SMA u krewnych pacjentów ze zdiagnozowaną objawową postacią SMA, nie można na ich podstawie wnioskować odnośnie częstości występowania asymptomatycznej SMA wśród pacjentów z mutacją SMN1, zatem nie można określić jaki odsetek pacjentów z homozygotyczną mutacją w genie SMN1 stanowią pacjenci bez objawów choroby.

W publikacji Prior i wsp. 2004 stwierdzono, że pacjenci asymptomatyczni będą stanowić źródło fałszywie dodatnich wyników w programie badań przesiewowych: “(…) asymptomatic individuals with homozygous SMN1 deletions would be a source of false positives if a screening program for the diagnosis of SMA was to be developed.”

Biorąc pod uwagę cenę i sposób podania oraz potencjalne działania niepożądane nusinersenu pożądane są wiarygodne dane na temat częstości występowania asymptomatycznej postaci SMA w populacji ogólnej oraz opracowanie i wprowadzenie narzędzi diagnostycznych umożliwiających rozpoznanie presymptomatycznej i asymptomatycznej postaci SMA u pacjentów z mutacją SMN1.

2.

Kacper Ruciński
Fundacja SMA

Str. 14 Tabela 5 (dane NFZ): Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Przedstawiono dane, które w najlepszy możliwy sposób, spośród danych NFZ, odzwierciedlają rozważany problem zdrowotny (dane dla kodów ICD-10 uwzględnionych w ocenianym programie lokowym).

Str. 32: Przytoczony fragment jest, co zaznaczono w AWA, cytatem z analiz wnioskodawcy. Wspomniana w uwadze publikacja – Mercuri et al. 2018 – została opublikowana 15 lutego 2018 r., zatem po terminie publikacji AWA.

Str. 81: Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja zwróciła uwagę, iż populacja badana w ramach próby klinicznej wyższej wiarygodności (ENDEAR) nie odpowiada populacji wnioskowanego programu lekowego w zakresie liczby kopii genu SMN2.

Str. 83-84: Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Biorąc pod uwagę cenę i sposób podania oraz potencjalne działania niepożądane nusinersenu pożądane są wiarygodne dane na temat częstości występowania asymptomatycznej postaci SMA w populacji ogólnej oraz opracowanie i wprowadzenie narzędzi diagnostycznych umożliwiających rozpoznanie presymptomatycznej i asymptomatycznej postaci SMA u pacjentów z mutacją SMN1.

Str. 85: Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA przedstawiono cytat z ChPL Spinraza. Str. 102: Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko związane z niepewnością wynikającą z braku danych długookresowych (w kontekście dożywotniego horyzontu czasowego analizy).

Str. 110: Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Analizowano dane NFZ, które w najlepszy możliwy sposób, spośród danych NFZ, odzwierciedlają rozważany problem zdrowotny (dane dla kodów ICD-10 uwzględnionych w ocenianym programie lokowym).

3.

Cezary Głogowski
Biogen Idec Limited

Rozdz. 3.1.2.3 str. 12, wiersz 21-24 „Ocena analityków Agencji”. Rozdz. 3.2 str. 13:
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdz. 3.2 str. 13-14 Tabela 5 „Problem zdrowotny”:
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA zwrócono uwagę, że ”w niektórych opracowaniach wyróżnia się również typ 0 (prenatalny)”, który opisano dokładniej w uwadze.

Rozdz. 3.2 str. 14 Tabela 5 „Problem zdrowotny. Rokowanie”:
Uwaga zasadna. W AWA wystąpił błąd pisarski – śmiertelność w przypadku SMA1 wynosi 95% do 18 miesiąca życia.

Rozdz. 3.3 str. 14 „Liczebność populacji wnioskowanej”:
Uwaga zasadna. Przedstawiono dane, które w najlepszy możliwy sposób, spośród danych NFZ, odzwierciedlają rozważany problem zdrowotny (dane dla kodów ICD-10 uwzględnionych w ocenianym programie lokowym).

Rozdz. 3.4.1 Str. 16 , wiersz 21 „Rekomendacje i wytyczne kliniczne”:
Uwaga zasadna. Zawarte w tym dokumencie informacje na temat nusinersenu nie wpływają na wnioskowanie AWA

Rozdz. 4.1.3.2 Str. 28, Tabela 11 „Ocena jakość badań włączonych do przeglądu wnioskodawcy”:
Uwaga odnosi się do treści analizy wnioskodawcy i nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdz. 4.1.3.2. str. 32, wiersz 12: „Ograniczenia jakości badań wg wnioskodawcy. Badania o najwyższej wiarygodności uwzględnione w ocenie skuteczności i profilu bezpieczeństwa”:
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Aktualna informacja zostanie przedstawiona na posiedzeniu Rady Przejrzystości.

Rozdz. 4.1.3.2. str. 32/33 „Dodatkowe ograniczenia zidentyfikowane przez analityków”:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja zwróciła uwagę, że „badanie ENDEAR obejmujące populację SMA typu I zostało zakończone wcześniej niż planowano (nie wszyscy pacjenci otrzymali pełne leczenie) ze względu na pozytywne wyniki z zakresu skuteczności (…)” Uwaga odnosi się do cytowanego przez Agencję raportu CADTH 2018.

Rozdz. 4.1.3.2. str. 33 „Dodatkowe ograniczenia zidentyfikowane przez analityków”:
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. W cytowanym fragmencie AWA brakuje doprecyzowania, iż dla części wnioskowanej populacji brak jest danych klinicznych o wyższej wiarygodności.

Rozdz. 4.1.3.2. str. 33 „Dodatkowe ograniczenia zidentyfikowane przez analityków”:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja zgadza się, że obniżenie liczby obserwowanych pacjentów w czasie badania NURTURE nie wynika z utraty chorych z okresu obserwacji. Nie zmienia to jednak faktu, że wyniki raportowane w kolejnych punktach czasowych dotyczą coraz mniejszej liczby pacjentów, ponieważ część populacji włączonej do badania nie osiągnęła danego okresu obserwacji (częściowa analiza danych).

Rozdz. 4.1,4. str. 33 „Dodatkowe ograniczenia zidentyfikowane przez analityków”:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Nusinersen został niedawno zarejestrowany i dopuszczony do obrotu w UE, o czym wspomniano w AWA. Nie zmienia to jednak faktu, że nie ma badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo wnioskowanego leku w perspektywie długoterminowej.

Rozdz. 4.1,4. str. 33 „Dodatkowe ograniczenia zidentyfikowane przez analityków”:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA i odnosi się do cytowanych przez Agencję fragmentów raportu CADTH 2018.

Rozdz. 4.1.4. str. 33 „Dodatkowe ograniczenia zidentyfikowane przez analityków”:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA, stanowi tylko uzupełnienie informacji, które w dużej mierze znajdują się w przedmiotowym opracowaniu Agencji.

Rozdz. 4.1.4. str. 33 „Dodatkowe ograniczenia zidentyfikowane przez analityków”:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Przedstawiona w uwadze argumentacja wydaje się słuszna, jednak wymaga potwierdzenia badaniami klinicznymi wyższej wiarygodności.

Rozdz. 4.3 Str. 82 „Komentarz Agencji”:
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Aktualna informacja zostanie przedstawiona na posiedzeniu Rady Przejrzystości.

Rozdz. 4.3 Str. 84 „Komentarz Agencji”:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Brak jest danych epidemiologicznych częstości SMA asymptomatycznego w populacji ogólnej. W publikacji Prior i wsp. 2004 stwierdzono, że pacjenci asymptomatyczni będą stanowić źródło fałszywie dodatnich wyników w programie badań przesiewowych “(…) asymptomatic individuals with homozygous SMN1 deletions would be a source of false positives if a screening program for the diagnosis of SMA was to be developed.” Agencja zgadza się, że wyniki badania Wang i wsp. 1996 mogą być zawyżone ze względu na delecje pozorne.

Rozdz. 4.3 Str. 84 „Komentarz Agencji”:
Uwaga niezasadna. Agencja nie podważa wpływu liczby kopii na fenotyp SMA. Fragment, którego dotyczy uwaga, odnosi się do pacjentów asymptomatycznych (prawdopodobieństwo wystąpienia choroby).
W uwagach do AWA ekspert kliniczny (Dr M. Jędrzejowska) napisał „(…) W istocie korelacje między liczbą SMN2 a nasileniem objawów nie są bezwzględne. Największe wątpliwości dotyczą 3 kopii SMN2, obserwowanych zarówno w SMA1, SMA2 i SMA3. Jednak obecność 2 kopii lub 4 kopii w badaniu może już z bardzo dużym prawdopodobieństwem wskazywać, czy będziemy mieli do czynienia z formą ostrą czy łagodną”.
Cytaty z AWA: „W przypadku pacjentów asymptomatycznych z potwierdzoną mutacją SMN1 czynnikami kompensującymi objawy mogą być zmiany w liczbie kopii SMN2, zasięg delecji SMN1 lub inny gen modyfikujący (Prior 2004).”; „Jak wynika z dostępnej literatury, korelacja między liczbą kopii genu SMN2 i brakiem objawów u osób z potwierdzoną mutacją w genie SMN1 jest niejasna, a wyniki badań nie są spójne (Jędrzejewska 2011 i 2008, Helmken 2003). Na przykład, w pracy Helmken 2003 badania molekularne wykazały 2-3 kopie genu SMN2 u bezobjawowych nosicieli mutacji związanej ze SMA.”

Rozdz. 5.1.1. Str.85, Rozdz. 5.4 Str. 102 Tabela 80, Rozdz. 5.4.2 Str. 103:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja podtrzymuje stanowisko, że w przypadku pacjentów bez objawów choroby stosowanie nusinersenu nie będzie generować inkrementalnego efektu zdrowotnego do momentu wystąpienia pierwszych objawów choroby, generując przez cały czas dodatkowe koszty, co będzie miało wpływ na podwyższenie współczynnika ICUR.

Rozdz. 5.3.3 Str. 100 „Wyniki analiz wrażliwości”, Rozdz. 5.4. Str. 102 „Ocena metodyki analizy ekonomicznej wnioskodawcy”, Rozdział 5.5. Str. 105 „Komentarz Agencji”:
Zgodnie z uwagą wnioskodawcy: „Scenariusz ten zakładał utrzymanie do końca życia osiągniętych w okresie badania ENDEAR etapów rozwoju motorycznego pacjenta bez żadnej zmiany (…). Tylko w ramach okresu obserwacji badania ENDEAR obserwowano zmianę funkcji motorycznych pacjentów z obydwu grup (wzrost dla nusinersenu, spadek w grupie kontrolnej)”. Opis scenariusza nie jest jasny, a wyniki scenariusza, zgodnie z uwagą wnioskodawcy, nie są spójne z wynikami analizy klinicznej (analiza kliniczna sugeruje przewagę nusinersenu nad placebo). Scenariusz ten zakłada „utrzymanie do końca życia osiągniętych w okresie badania ENDEAR etapów rozwoju motorycznego pacjenta bez żadnej zmiany” – brak jest informacji z jakiego etapu badania ENDEAR zaczerpnięto dane kliniczne wykorzystane do modelowania efektów zdrowotnych.
W okresie obserwacji wynoszącym 13 miesięcy w praktycznie każdym punkcie końcowym nusinersen wykazał przewagę nad placebo. Niepokojące są zatem wyniki omawianego scenariusza analizy wrażliwości, nawet w przypadku utrzymania stanu z końca badania (co sugeruje opis – utrzymanie efektów osiągniętych w okresie badania) do końca życia modelowanych pacjentów nie powinno dojść do zdominowania nusinersenu).

Rozdz. 6.3 Str. 109 (1. Wiersz tabeli 84) „Ocena metodyki analizy wpływu na budżet wnioskodawcy”:
Z powodu braku systemu badań przesiewowych pod kątem wystąpienia mutacji w genie SMN1 (kryterium diagnozy SMA w programie lekowym) na szeroką skalę istnieje niepewność związana z liczbą pacjentów posiadających mutację SMN1, u których nie odnotowano objawów SMA. Istnieje zatem ryzyko, że w przypadku objęcia takim badaniem populacji ogólnej liczba pacjentów z mutacją SMN1 będzie wyższa od szacowanej w BIA. Na chwilę obecną brak jest jednak danych pozwalających na oszacowanie liczby takich pacjentów.

Rozdz. 6.3.1.Str. 110-111 „Ocena modelu wnioskodawcy”:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Brak jest danych epidemiologicznych, które pozwoliłyby na oszacowanie populacji docelowej przy założeniu o wprowadzeniu rutynowych badań przesiewowych w kierunku SMA u noworodków.

Rozdz. 9 Str. 119 „Przegląd rekomendacji refundacyjnych”:
Uwaga zasadna. Przestawione rekomendacje refundacyjne nie spełniają predefiniowanego kryterium selekcji pod kątem języka – inny niż polski i angielski. Przedstawione rekomendacje zostaną przedstawione Radzie Przejrzystości.

Rozdz. 10 Str. 121 „Warunki objęcia refundacją w innych krajach”:
Uwaga dotyczy aktualizacji statusu refundacyjnego Spinraza w innych krajach. Dane zostaną przedstawione na posiedzeniu Rady Przejrzystości.

4.

Barbara Steinborn

3.1.2.3, str. 12; 4.3, str. 83,84:
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowania AWA. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko odnośnie niepewności związanej z częstością braku występowania objawów choroby wśród pacjentów z potwierdzoną mutacją genu SMN1. W momencie rozpoznania choroby na podstawie mutacji w genie SMN1 nie jest możliwe odróżnienie pacjenta presymptomatycznego od asymptomatycznego.
Agencja zgadza się, że wyniki badania Wang i wsp. 1996 mogą być zawyżone ze względu na delecje pozorne. Biorąc pod uwagę cenę i sposób podania oraz potencjalne działania niepożądane nusinersenu pożądane są wiarygodne dane na temat częstości występowania asymptomatycznej postaci SMA w populacji ogólnej oraz opracowanie i wprowadzenie narzędzi diagnostycznych umożliwiających rozpoznanie presymptomatycznej i asymptomatycznej postaci SMA u pacjentów z mutacją SMN1.