Materiały 2019

1.

Aneta Mela
Specjalista ds. Farmakoekonomiki MSD Polska

Uwaga do rozdz. 3.6, str. 20. Tabela 10.

Agencja podtrzymuje swoje stanowisko, że gemcytabina powinna być uwzględniona jako komparator dla pembrolizumabu ze względu na fakt, iż finansowana jest ze środków publicznych i stanowi standard postępowania w warunkach polskich u pacjentów z wnioskowanym wskazaniem.

Uwaga do rozdz. 4.1.3.1, str. 23; rozdz. 4.2.1.1, str. 28; Rozdz. 4.2.1.2 str. 32.

Uwagi stanowią wyjaśnienie wnioskodawcy do treści przedstawionych w komentarzach Agencji w AWA. Uwagi nie wpływają na wnioskowanie AWA.

Uwaga do rozdz. 9, str. 70. Tabela 43.

Uwaga stanowi aktualizację informacji przedstawionych w analizie wnioskodawcy.

Uwaga do rozdz. 5.3, rozdz. 5.3.2, horyzont czasowy analizy

W AWA podkreślono, że ekstrapolacja danych dotyczących skuteczności bardzo znacznie poza horyzont czasowy badania jest standardem postępowania w przypadku analiz ekonomicznych. Konieczne było jednak omówienie przy tym niepewności z tym związanej, ponieważ wyniki analizy wrażliwości jednoznacznie wskazały na znaczenie parametru jakim jest horyzont czasowy dla wyników analizy. Zgodnie z wykresem tornado skrócenie horyzontu czasowego powoduje największy wzrost współczynnika ICUR i jest to wzrost bardzo znaczący (o ok. 80%), dlatego nacisk na ten parametr musiał być położony. Wnioskodawca postąpił przy tym zgodnie z dobrą praktyką testując horyzont czasowy w wystarczającym zakresie, tj. skrócił horyzont czasowy do czasu zbliżonego do czasu trwania badania i planowanego czasu trwania terapii produktem Keytruda w badaniu KEYNOTE-045.

Uwaga do rozdz. 6.1.2

Wnioskodawca skomentował wybór gemcytabiny jako komparatora wnioskowanej interwencji w analizie wpływu na budżet. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 6.1.2, 6.3.1, 6.3.3, 6.4 liczebność populacji docelowej

Wnioskodawca skomentował uwagi Agencji dotyczące oszacowania populacji przez wnioskodawcę.
Uwaga dotycząca ostatecznych oszacowań epidemiologicznych jest niezasadna. W AWA nie podano wartości 2190 jako ostatecznego oszacowania populacji docelowej, która mogłaby kwalifikować się do terapii pembrolizumabem – do szacowań tych odniesiono się, aby podkreślić, że wnioskodawca rozpoczął szacowanie epidemiologiczne na potrzeby szacowania liczebności populacji, u której wnioskowana technologia może być zastosowana, ale szacowań tych później nie kontynuował (wprowadzając dalsze kroki obliczeniowe) przy szacowaniu populacji docelowej. Zgodnie z wymaganiami minimalnymi natomiast, konieczne jest oparcie oszacowań populacji docelowej o oszacowania, o których mowa w § 6 ust. 1 pkt 1 i 2 Rozporządzenia (zgodnie z § 6 ust. 3 Rozporządzenia), nawet jeśli inne oszacowania (oparte o dane sprzedażowe czy opinię eksperta) uznaje się za bardziej wiarygodne. Stwierdzenie więc, że populacja docelowa oszacowana w oparciu o dane epidemiologiczne jest przeszacowana nie zwalnia z przedstawienia takiego oszacowania.
Oszacowanie wnioskodawcy wynoszące 1100 pacjentów zostało również przywołane w AWA. W obliczeniach własnych Agencji nie wskazano aby któryś wariant tych obliczeń stanowił wariant podstawowy, a w wariancie 0 oraz wariancie I w ogóle nie wykorzystano danych eksperta, na których zdaniem wnioskodawcy szacowanie „bazuje”. Jedyny wariant obliczeń własnych Agencji wykorzystujący opinię eksperta to wariant III.
Jak podano w AWA Keytruda, „Agencja przeprowadziła dodatkowe obliczenia własne wykorzystując dane epidemiologiczne przedstawione przez wnioskodawcę oraz założenia z AWA Opdivo (jeśli brakowało odpowiednich odsetków w analizie wnioskodawcy)”. . Wnioskodawca dla leku Keytruda nie zna wszystkich założeń wykorzystanych do obliczeń dla leku Opdivo ze względu na to, że stanowią one tajemnicę przedsiębiorstwa Bristol-Myers Squibb Polska Sp z o.o. Ponadto, od czasu opublikowania AWA Opdivo zmieniły się dane KRN dotyczące liczby zgonów z powodu raka pęcherza moczowego.
W związku z powyższym Agencja przedstawiła obliczenia własne po zaktualizowaniu danych KRN oraz założeń wnioskodawcy. Należy podkreślić, że Agencja nie kwestionuje wyliczeń przedstawionych w Rekomendacji Prezesa, tylko zwraca uwagę, że firma nie spełniła wymagań minimalnych. Tym niemniej należy zwrócić uwagę, że powyższa rekomendacja pochodzi z 2011 r., a oszacowanie powinno być oparte na najbardziej aktualnych danych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

2.

Jakub Żołnierek

W uwadze ekspert odnosi się do alternatywnego oszacowania populacji docelowej przeprowadzonego przez Agencję w AWA oraz przedstawia dane potwierdzające oszacowania wnioskodawcy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

1.

Paweł Mierzejewski – Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Rozdz. 5.2.4 Obliczenia własne Agencji, str. 32
Rozdz. 5.3 Komentarz Agencji, str. 32
Rozdz. 6.2.2 Obliczenia własne dot. BIA
Zgłaszający uwagi wskazał, że w obliczeniach własnych Agencji nie uwzględniono zaktualizowanych informacji o ilości zamawianych opakowań, które zostały zmienione przez Krajowe Centrum ds. AIDS w trakcie przedmiotowych postępowań przetargowych (załącznik „Zawiadomienie o wyborze najkorzystniejszej oferty”). W związku z powyższym analitycy Agencji dokonali stosownej korekty obliczeń, która została zamieszczona w BIP w postaci erraty do raportu.
Ponadto zgłaszający uwagi zakwestionował zasadność zrównania ceny produktu Biktarvy do poziomu ceny najtańszego komparatora. Zdaniem zgłaszającego Biktarvy wykazuje przewagę kliniczną „szczególnie w zakresie bezpieczeństwa w porównaniu do komparatorów”. Analitycy Agencji podtrzymują swoje stanowisko w tej kwestii. Zdaniem analityków analiza kliniczna nie wykazała wyższości Biktarvy nad komparatorami, co znalazło odzwierciedlenie w analizie ekonomicznej podmiotu odpowiedzialnego, w której przeprowadzono analizę minimalizacji kosztów. W związku z tym, zdaniem analityków Agencji zasadne jest zrównanie ceny produktu Biktarvy do poziomu ceny najtańszego komparatora.
Uwagi nie wpływają na wnioskowanie z raportu odnośnie do wpływu na wydatki płatnika publicznego wprowadzenia do PPZ „Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z wirusem HIV w Polsce na lata 2017-2021” produktu leczniczego Biktarvy.

1.

Roman Markowski AbbVie Polska Sp. z o.o.

Uwaga do rozdziału 4.1.3.2, strona 26 akapit 8:
informacja dodatkowa, nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do rozdziału 5.2.2 strona 37, akapit 3:
wnioskodawca w swoich uwagach odniósł się do zakreślonych części AWA, którą opublikowano w BIP Agencji. Uwaga odnosi się do użyteczności kosztowej z perspektywy NFZ. Analitycy podtrzymują swoje stanowisko.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do rozdziału 6.3.1 strona 46 akapit 2 oraz do rozdziału 6.3.3 strona 47, akapit 1:
wnioskodawca w swoich uwagach odniósł się do zakreślonych części AWA, którą opublikowano w BIP Agencji.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do rozdziału 8, strony 51:
informacja dodatkowa. Nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

lek.med. Marek Dudziński
p.o. Kierownika Kliniki Hematologii Klinicznego Szpitala Wojewódzkiego nr 1 w Rzeszowie

1.

Roman Markowski AbbVie Polska Sp. z o.o.

Uwaga 1. do rozdziału 4.1.3.2, strona 26 akapit 4:
informacja dodatkowa, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 2. do rozdziału 4.1.3.2, strona 26, akapit 4:
informacja dodatkowa, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do rozdziału 5.2, strona 33 akapit 3, 4:
wnioskodawca w swoich uwagach odniósł się do zakreślonych części AWA, którą opublikowano w BIP Agencji. Analitycy podtrzymują swoje stanowisko.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do rozdziału 5.3.3, strona 38, akapit 1 oraz rozdziału 6.3.1, strona 47, akapit 2:
uwaga zasadna, wynika z błędu pisarskiego.

Uwaga do rozdziału 5.3.4, strony 39, akapit 2:
Analitycy podtrzymują swoje stanowisko.

Uwaga do rozdziału 8, strona 53:
informacja dodatkowa. Nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

lek.med. Marek Dudziński
p.o. Kierownika Kliniki Hematologii Klinicznego Szpitala Wojewódzkiego nr 1 w Rzeszowie

Agnieszka Krzyżanowska Janssen-Cilag Polska sp. z o.o

1.

Jan Walewski

Komentarz do uwagi 1
Uwaga stanowi komentarz odnośnie kryteriów włącznie do programu. Zgodnie z ChPL Revlimid: „Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia.”

2.

Marcin Brudnicki

Komentarz do uwagi 1
Wnioskodawca komentuje wyniki analizy klinicznej dotyczące przeżycia całkowitego. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi 2
Uwaga wnioskodawcy stanowi komentarz do analizy podgrup badania MCL-002 w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby oraz możliwości zastosowania lenalidomidu u chorych dużą objętością guza. Zgodnie z ChPL Revlimid: „Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia.” Dodatkowo zgodnie z raportem EMA EPAR w populacji ITT odnotowano wyższy odsetek zgonów w ciągu pierwszych 20 tygodni w grupie LEN 22/170 (13%) w porównaniu do grupy kontrolnej 6/84 (7%). Obecność dużej objętości guza związana była z większym ryzykiem wczesnego zgonu: 16/81 (20%) wczesnych zgonów (ang. early deaths) w ramieniu LEN i 2/28 (7%) w ramieniu kontrolnym. Dla 52 tygodni wartości te wynosiły 32/84 (39,5%) oraz 6/28 (21%).

Komentarz do uwagi 3
W ramach komentarza wnioskodawca zaznacza, że ibrutynib nie powinien stanowić technologii alternatywnej dla lenalidomidu. Należy podkreślić, że Analitycy AOTMiT uznali wybór komparatorów za prawidłowy, a odniesienia do ibrutynibu miały na celu przypomnienie uprzednich ocen Agencji dla analizowanego wskazania oraz przedstawienie aktualnej sytuacji klinicznej w Polsce.

Komentarz do uwagi 4
Zgodnie z informacjami wnioskodawcy przedstawionymi we wniosku refundacyjnym lenalidomid nie był refundowany w Hiszpanii. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

3.

Elżbieta Wojciechowska-Lampka

Komentarz do uwagi 1
Komentarz dotyczy ibrutynibu jako opcji leczenia w analizowanym wskazaniu. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi 2
Uwaga stanowi komentarz odnośnie możliwości zastosowania wnioskowanej technologii w populacji z dużą objętością guza. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi 3
Komentarz dotyczy braku istotności statystycznej różnic w zakresie przeżycia całkowitego w badaniu MCL-002. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

4.

Iwona Hus

Komentarz do uwagi 1
Uwaga przedstawia pozytywne stanowisko dla finansowania wnioskowanej technologii. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Krzysztofa Gołembiewska
Stowarzyszenie Rodzin z Chorobą Fabry'ego

Dotyczy: opinii prof. Książyka na temat potencjalnych problemów związanych z ocenianą technologią. Prof. Książyk jako potencjalny problem wskazuje wzrastająca liczbę rozpoznań, z czym nie zgadza się zgłaszający uwagi. W opinii Stowarzyszenia będzie to zjawisko pozytywne, pozwalające na właściwą opiekę medyczną nad pacjentami z ChF w Polsce. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: opinii prof. Książyka na temat możliwości nadużycia związanego z lekiem Galafold na skutek lobby stowarzyszeń pacjenckich. Zgłaszający uwagi nie zgadza się z tym stanowiskiem. Zwrócił uwagę, że celem statutowym Stowarzyszenia jest rozpowszechnianie wiedzy na temat ChF, natomiast nie ma ono bezpośredniego wpływu na zachowania preskrypcyjne lekarzy. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy

2.

rof. dr hab. Michał Nowicki

Dotyczy: uwaga stanowi opinię prof. Nowickiego, zgodnie z którą u pacjentów z mutacją wrażliwą na działanie migalastatu, lek ten powinien być traktowany jako lek pierwszego wyboru (na równi z ETZ). Zdaniem eksperta w zaleceniach obserwuje się wyraźną zależność wyboru leków od czasu publikacji wytycznych. Analitycy zwracają jednak uwagę, że w najnowszych wytycznych PTN 2019 terapia ETZ została wskazana jako terapia optymalna i jednocześnie nie wspomina się w tych rekomendacjach o migalastacie. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: wskazania przez analityków małej liczebności pacjentów w badaniach jako ograniczenia analizy klinicznej na temat skuteczności migalastatu. Analitycy zgadzają się, że w przypadku chorób rzadkich odpowiednia liczebność populacji w badaniach klinicznych jest problemem, jednakże stanowi to zawsze ograniczenie analizy.
Dotyczy: oszacowania liczby chorych kwalifikujących się do leczenia migalastatem w grupie pacjentów otrzymujących enzymatyczną terapią zastępczą. Założenie przyjęte przez AOTMiT do obliczeń zostało określone jako maksymalne, a górny odsetek pacjentów kwalifikujących się do leczenia migalastatem został przyjęty na podstawie publikacji Hughes 2017. Szacowanie wariantu maksymalnego jest zgodne z obowiązującymi wytycznymi HTA, które wskazują, iż należy przyjąć takie wartości z zakresów zmienności danych wejściowych praz założeń, aby oszacować odpowiednio minimalną oraz maksymalną inkrementalną zmianę wydatków. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

3.

Dr hab. Jolanta Sykut-Cegielska

Uwaga ma charakter ogólnej opinii na temat leku Galafold i nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

4.

Eva Machajova-Svobodova,
Alasdair MacCulloch

Dotyczy: wątpliwości analityków odnośnie powodów wyłączenia z analizy skuteczności badania FACETS pacjenta. Wyjaśniono przyczyny wycofania pacjenta. Niejasnym pozostaje dlaczego w ramach odpowiedzi na pismo o niespełnieniu wymagań minimalnych Agencja otrzymała zupełnie inne wyjaśnienie. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy. Dotyczy: zwrócenia uwagi, że przyjęta hipoteza badania zakładała wykazanie równorzędności obu interwencji. Kwestionowane wyniki podano w analizie klinicznej wnioskodawcy. Weryfikacja znaczenia klinicznego tych wyników wymaga dostępu do danych z badania klinicznego ATTRACT, których nie udostępniono Agencji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: ograniczonych danych na temat skuteczności migalastatu. Analitycy zwracają uwagę, że brak jest długoterminowych (wieloletnich) danych dotyczących wszystkich pierwszorzędowych punktów końcowych, które mogłyby posłużyć jako założenia w modelu analizy ekonomicznej. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy
Dotyczy: korekty nieścisłości wyników poziomu lizo-Gb3 w osoczu w badaniu ATTRACT Wyniki te podano w analizie klinicznej wnioskodawcy. Weryfikacja znaczenia klinicznego tych wyników wymaga dostępu do danych z badania klinicznego ATTRACT, których nie udostępniono Agencji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: korekty nieścisłości wyników w badaniu ATTRACT odnośnie poprawy wskaźnika LMVI u pacjentów po przejściu na migalastat Wyniki te podano w analizie klinicznej wnioskodawcy. Weryfikacja znaczenia klinicznego tych wyników wymaga dostępu do danych z badania klinicznego ATTRACT, których nie udostępniono Agencji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: braku długoterminowych dowodów skuteczności leczenia migalastatem. Dowody przedstawione w uwadze dotyczą 1 punktu końcowego (funkcji nerek) u 12 pacjentów (średnia ekspozycja: 8,2 roku). Wg analityków to niewystarczające dane by wyciągać wnioski na temat długoterminowej skuteczności MIG. Warto zwrócić uwagę, że abstraktów konferencyjnych nie odnaleziono w przeglądzie wnioskodawcy, ani w przeglądzie Agencji, a także nie udostępniono Agencji wcześniej. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: twierdzenia, że MIG jest terapią drugiego rzutu. Autorzy najnowszych wytycznych PTN 2019 podają, iż: - "Międzynarodowe standardy i wytyczne terapii jednoznacznie uznają zastosowanie enzymatycznej terapii zastępczej (ETZ) za optymalne postępowanie w chorobie Fabry’ego." Terapia migalastatem jest wymieniana w wytycznych Calderon 2018 (ze słabszą, niż ETZ rekomendacją) oraz jako alternatywa dla ETZ w wytycznych Sirrs 2017 i Wanner 2018. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: proponowanych przez ekspertów klinicznych zmian w treści programu lekowego. i propozycji stworzenia wspólnego programu lekowego dla choroby Fabry’ego. Zgłaszający popiera sugerowane zmiany Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: stopnia rozpowszechnienia mutacji wrażliwej na migalastat. Analitycy przeprowadzili oszacowanie wpływu na budżet w wariancie maksymalnym. Przyjęto górny odsetek rozpowszechnienia mutacji wrażliwej na migalastat na podstawie publikacji Hughes 2017, analogicznie do założeń przedstawionych w rozdziale 2.1 analizy wpływu na budżet wnioskodawcy. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: odsetka pacjentów, którzy zamienią enzymatyczną terapię zastępczą na leczenie migalastatem, w przypadku objęcia refundacją. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi HTA, analitycy przeprowadzili oszacowanie wpływu na budżet w wariancie maksymalnym. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: oszacowań AOTMiT odnośnie przyrostu populacji docelowej dla leku Galafold. Analitycy AOTMiT oszacowali, że roczna liczna nowych rozpoznań choroby Fabry’ego może wynosić 1-3. Warto zauważyć, że założenie ma charakter niekonserwatywny, ponieważ rzeczywisty przyrost populacji, oparty na danych pozyskanych od Stowarzyszenia Rodzin z Chorobą Fabry’ego (SRChF), wyniósł 7 osób w przeciągu roku, tj. od czerwca 2018 r. do czerwca 2019 r. Należy podkreślić, że jedno z zasadniczych zastrzeżeń Agencji dotyczących liczebności populacji odnosiło się do możliwego wzrostu liczby rozpoznań w obliczu dostępnego leczenia finansowanego ze środków publicznych. Na taką możliwość wskazuje znacznie wyższy niż w Polsce odsetek rozpowszechnienia choroby w krajach Europy zachodniej i północnej, z bardziej zaawansowaną diagnostyką. W obliczu wysokiego rocznego kosztu terapii, może mieć to znaczący, trudny do oszacowania wpływ na budżet NFZ. Ponadto analitycy, powołując się na raport SRChF, zaznaczyli że refundowane leczenie przyczynowe choroby Fabry’ego jest oczekiwane przez osoby dotknięte chorobą. Może to skutkować szybszym niż założono osiągnięciem docelowej populacji i bardziej gwałtownym obciążeniem budżetu NFZ już w pierwszym roku refundacji.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: instrumentu dzielenia ryzyka niezawartego we wniosku refundacyjnym. Firma Amicus Therapeutics deklaruje gotowość do negocjacji. Wpływ na wnioskowanie z analizy zależy od głębokości zaproponowanego RSS.
Dotyczy: aktualizacji danych o statusie refundacyjnym leku Galafold w krajach o PKB zbliżonym do Polski. Uzupełnione informacje o statusie refundacyjnym nie wpływają na wnioskowanie z analizy.
Dotyczy: powtórzenie uwagi dotyczącej korekty nieścisłości. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy

5.

Prof. dr hab. Anna Tylki-Szymańska

Dotyczy: celowości badania genetycznego określającego rodzaj mutacji powodującej chorobę i uzależnienia doboru terapii od wyniku tego badania.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

1.

Małgorzata Konopka-Pliszka Pfizer Polska Sp. z o.o.

Uwaga #1 [Rozdział 4.1.4, str. 26]
Uwaga rozpatrzona. Jest zasadna w przypadku pacjentów z brakiem obecności chromosomu Filadelfia, natomiast w przypadku pacjentów z obecnością chromosomu Filadelfia analitycy Agencji podtrzymują swoje stanowisko. Wyniki w podgrupach dla tych pacjentów (tzn. osób z obecnością chromosomy Filadelfia) podane są dla osób, dla których leczenie zastosowane w badaniu było zarówno 1., jak i 2. linią leczenia ratunkowego, co nie odpowiada zapisom programu lekowego, w którym wskazano, że do leczenia inotuzumabem ozogamycyny mogą być kwalifikowani pacjenci z chromosomem Filadelfia, u których nie uzyskano całkowitej remisji hematologicznej (lub ze wznową hematologiczną) uprzednio leczonych przynajmniej dwoma inhibitorami kinazy tyrozynowej, w tym przynajmniej jednym inhibitorem II lub III generacji. Będą to więc pacjenci dla których inotuzumab ozogamycyny będzie co najmniej 3 linią leczenia (czyli co najmniej 2. terapią ratunkową).
Uwaga #2 [Rozdział 4.1.4, str. 26]
Uwaga rozpatrzona, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Uwaga #3 [Rozdział 4.1.4, str. 27]
Uwaga rozpatrzona, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Uwaga #4 [Rozdział 4.1.4, str. 27]
Uwaga zasadna. Zgodnie z danymi przedstawionymi w materiałach dodatkowych z publikacji Kantarjian 2016 do badania INO-VATE, ryzyko wystąpienia niedokrwistości jako zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem jest istotnie statystycznie mniejsze w grupie pacjentów stosujących inotuzumab ozogamycyny w porównaniu do pacjentów stosujących chemioterapię standardową.

1.

Piotr Nowakowski vel Nestorowicz
Przedstawiciel firmy Eli Lilly Polska

Dotyczy: uwag analityków Agencji odnośnie braku spójności analiz z wnioskowanym wskazaniem i kryteriami włączenia badań do analizy klinicznej.
Wnioskodawca wskazał uzasadnienie dla braku wyodrębnienia pacjentów z ŁZS bez zmian łuszczycowych. Niemniej jednak, należy podkreślić, iż wnioskodawca sam zdecydował się na wyodrębnienie populacji z ŁZS i współwystępującą łuszczycą plackowatą we wszystkich przedłożonych analizach.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: wątpliwości analityków Agencji w odniesieniu do adekwatności stosowania parametru ACR w populacji z łuszczycowym zapaleniem stawów.
Wnioskodawca wyjaśnił zasadność wyboru parametru ACR.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: przedstawienia przez analityków wniosków i wyników przeglądów systematycznych: Wu 2018, Dressler 2019, Lu 2019.
Wnioskodawca wskazał na ograniczenia metodologiczne zaprezentowanych przeglądów wtórnych.
Należy zaznaczyć, że wyniki powyższych przeglądów systematycznych przedstawiono w komentarzu Agencji, a nie w wynikach analizy klinicznej, wskazując na ich poglądowy charakter jako dodatkowego źródła informacji o ocenianych technologiach.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwag analityków odnośnie nieuwzględnienia inhibitorów TNF-alfa w modelu AWB.
Wnioskodawca wskazał, że w jego opinii iksekizumab nie będzie konkurował w programie lekowym z lekami z grupy inhibitorów TNF-alfa.
Należy zauważyć, że zarówno ChPL dla leku Taltz, jak i zapisy wnioskowanego programu lekowego umożliwiają zastosowanie iksekizumabu jako pierwszego leczenia biologicznego u pacjentów z ŁZS. W związku z tym, aktualną praktyką kliniczną, którą może zastąpić lek Taltz jest zarówno sekukinumab, jak i inhibitory TNF-alfa, co nie znalazło odzwierciedlenia w analizach wnioskodawcy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwagi Agencji dot. oszacowania ceny iksekizumabu wynikającej z art. 13 ust. 3 względem sekukinumabu.
Analitycy podtrzymują swoje stanowisko w zakresie zasadności przeprowadzenia analizy dla wszystkich leków refundowanych w ramach programu B.35, która powinna stanowić podstawę do oszacowania ceny wynikającej z art. 13 ust. 3 ustawy o refundacji.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwagi Agencji dot. możliwości wykonania dodatkowej analizy minimalizacji kosztów dla populacji łącznej pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, zarówno nie leczonych wcześniej klasycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, leczonych wcześniej inhibitorami TNF-alfa oraz ze współistniejącą łuszczyca plackowatą.
Agencja podtrzymuje stanowisko, iż przeprowadzenie oszacowań dla łącznej populacji pacjentów jest zasadne ze względu na brak podziału na poszczególne populacje docelowe w programie lekowym.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Dotyczy: zasadności przeprowadzonego w AWA oszacowania kosztów iksekizumabu względem innych technologii lekowych dostępnych w ramach programu B.35.
Agencja podtrzymuje stanowisko o konieczności uwzględnienia innych leków refundowanych w ramach programu lekowego B.35, jako odpowiednich komparatorów dla wnioskowanej interwencji. Przedstawione oszacowania mają charakter informacyjny w zakresie rocznych kosztów powyższych technologii. Ze względu na brak pozycjonowania leków stosowanych ww. programie, na potrzeby przeprowadzenia uproszczonych oszacowań, zdecydowano o przyjęciu założenia o porównywalnej skuteczności analizowanych leków.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Małgorzata Konopka-Pliszka Przedstawiciel firmy Pfizer Polska Sp. z o.o.

Dotyczy: uwagi analityków Agencji odnośnie uznania iksekizumabu za komparator dodatkowy.
Wnioskodawca wskazał argumenty, które jego zdaniem przemawiają za pominięciem iksekizumabu jako komparatora. Należy podkreślić, że Agencja stoi na stanowisku, iż lek ten powinien stanowić komparator dodatkowy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.
Dotyczy: uwagi analityków Agencji odnośnie ograniczenia porównania pośredniego do pierwszorzędowych punktów końcowych. Wnioskodawca wskazał, że przeprowadzone porównanie pośrednie miało stanowić dodatkowy element analizy.
Jak wskazano w AWA, w niektórych przypadkach możliwe byłoby również przeprowadzenie porównania pośredniego dla innych punktów końcowych. Ponadto w przypadku braku porównań bezpośrednich między terapiami przeprowadzone porównanie pośrednie stanowi podstawowe źródło informacji o skuteczności i bezpieczeństwie wnioskowanej interwencji w porównaniu z komparatorami.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.
Dotyczy: uwagi analityków Agencji odnośnie nieprzeprowadzenia analizy użyteczności kosztów obok analizy minimalizacji kosztów dla porównania tofacytynibu z etanerceptem, golimumabem i infliksymabem.
Wnioskodawca powtórzył argumentację przekazaną wraz z uzupełnieniem wymagań minimalnych, rozpatrzoną już w trakcie prac nad AWA. W opinii Agencji w obliczu wyników i ograniczeń analizy klinicznej, zasadne byłoby przedstawienie zarówno analizy minimalizacji kosztów, jak i analizy użyteczności kosztów.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.
Dotyczy: obliczeń własnych Agencji w zakresie ceny wnioskowanego leku zgodnej z art. 13 ust. 3 ustawy o refundacji.
Wnioskodawca powtórzył argumentację przekazaną wraz z uzupełnieniem wymagań minimalnych, rozpatrzoną już w trakcie prac nad AWA. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.
Dotyczy: uwagi analityków Agencji odnośnie pominięcia kosztów metotreksatu w modelu analizy ekonomicznej wnioskodawcy.
Wnioskodawca powtórzył argumentację przekazaną wraz z uzupełnieniem wymagań minimalnych, rozpatrzoną już w trakcie prac nad AWA. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko, że brak uwzględnienia metotreksatu w analizie może się wiązać z zaniżeniem kosztów po stronie tofacytynibu względem niektórych technologii opcjonalnych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.
Dotyczy: ograniczeń analizy wpływu na budżet wg analityków Agencji w zakresie prognozy liczebności populacji docelowej.
Wnioskodawca przedstawił argumentację dla przyjętych założeń. Agencja podtrzymuje stanowisko, że liczebność populacji docelowej przyjęta w wariancie podstawowym analizy może być niedoszacowana.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.
Dotyczy: ograniczeń analizy wpływu na budżet wg analityków Agencji w zakresie prognozowania udziałów leków w rynku.
Wnioskodawca przedstawił argumentację dla przyjętych przez siebie założeń, która nie znosi jednak zidentyfikowanych przez Agencję ograniczeń przedłożonej analizy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Andrzej Kaszuba Ekspert

Uwaga stanowi uzupełnienie treści zawartej w AWA.
Ekspert odnosi się do skuteczności certolizumabu pegol u pacjentów we wnioskowanym wskazaniu, przytacza również dane dotyczące braku minimalnego transferu do łożyska matki oraz mleka matki.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

2.

Natalia Wierzbicka (Vedim Sp. z. o. o.)

Uwaga 1.
Uwaga stanowi uzupełnienie treści zawartej w AWA
1) oceny długoterminowej skuteczności certolizumabu 2) oceny certolizumabu w populacji kobiet w ciąży i karmiących piersią.
Ad.1. Agencja zwraca uwagę, że wyniki dotyczące długoterminowej skuteczności certolizumabu zostały przedstawione w AWA w postaci tabelarycznej na str. 38-39.
Ad. 2. Wnioskodawca powołuje się na badania CRIB i CRADLE, które nie zostały opisane w ramach przedstawionego przeglądu systematycznego. W analizach HTA wnioskodawcy nie przedstawiono metodologii przeprowadzenia ww. badań i ich szczegółowych wyników.
Uwagi wnioskodawcy od 2 do 8 dotyczą zakreślonych części AWA, którą opublikowano w BIP Agencji.
Uwaga 2.
Uwaga odnosi się do wyników skuteczności certolizumabu. Analitycy podtrzymują swoje stanowisko. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.
Uwaga 3.
Uwaga odnosi się do wyboru technologii alternatywnych dla certolizumabu. Analitycy podtrzymują swoje stanowisko. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.
Uwaga 4.
Uwaga stanowi informację dodatkową, nie wpływającą na wnioskowanie.
Uwaga 5 i 6.
W uwadze przedstawiono dodatkowe źródło danych dotyczących skuteczności certolizumabu. Analitycy podtrzymują swoje stanowisko. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.
Uwaga 7.
Uwaga odnosi się do założeń analizy ekonomicznej. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.
Uwaga 8.
Uwaga stanowi uzupełnienie zawartych w rozdziale 10. AWA informacji z zakresu warunków refundacją w innych krajach. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

3.

Prof. dr hab. Jacek Szczepietowski

Uwaga stanowi uzupełnienie treści zawartej w AWA.
Ekspert odnosi się do skuteczności certolizumabu pegol u pacjentów we wnioskowanym wskazaniu, przytacza również dane dotyczące braku minimalnego transferu do łożyska matki oraz mleka matki.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

4.

Prof. dr hab. Adam Reich

Uwaga stanowi uzupełnienie treści zawartej w AWA.
Ekspert odnosi się do skuteczności certolizumabu pegol u pacjentów we wnioskowanym wskazaniu, przytacza również informacje o bezpieczeństwie podawania leku kobietom w ciąży oraz podania leku ogólnie (mniejsze ryzyko wstrząsu anafilaktycznego).
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

5.

dr n. med. Renata Sokolik

Pozostawiono bez rozpoznania z powodu otrzymania po terminie składania uwag.

1.

Prof. Dr hab. n. med. Michał Matysiak

Uwaga ogólna nie wpływa na wnioskowania AWA.

Uwaga 1, str. 12 rozdz. 3.1.1.6., str. 24, rozdz. 3.6., str. 92, rozdz. 11, str. 96, rozdz. 12, str. 75, rozdz. 5.3.1
Uwaga zasadna nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja zwraca uwagę, na brak danych dotyczących przedstawionej subpopulacji, która, zgodnie z opiniami ekspertów klinicznych, stanowi najprawdopodobniej nikły odsetek populacji docelowej.

Uwaga 2, str. 24, rozdz. 3.6, str. 95, rozdz. 11, str. 96, rozdz. 12
Uwaga nie wpływa na wnioskowania AWA. Brak jest danych klinicznych dla subpopulacji pacjentów po nieskuteczności terapii eltrombopagiem.

Uwaga 3, str. 33, rozdz. 4.1.4
Uwaga nie wpływa na wnioskowania AWA.

Uwaga 4, stgr. 64, rozdz. 5.1.1
Uwaga nie wpływa na wnioskowania AWA. Należy zwrócić uwagę, że na potrzeby analizy ekonomicznej uwzględniono różnice w odsetkach odpowiedzi między ROM i ELT, pomimo braku istotności statystycznej tych różnic, zatem nieuwzględnienie różnic w profilu bezpieczeństwa można uznać za niekonsekwencje.

Uwaga 5, str. 73, rozdz. 5.3.1
Agencja podtrzymuje stanowisko odnośnie wątpliwości związanych z zastosowaną techniką analityczną, w świetle danych przedstawionych w ramach analizy klinicznej.

Uwaga 6, str. 73, rozdz. 5.3.1, str. 75, rozdz. 5.3.3
Uwaga zasadna nie wpływa na wnioskowanie AWA. Liczba płytek krwi jest podstawowym miernikiem skuteczności terapii, wątpliwości budzi jednak fakt generowania wyników analizy ekonomicznej sprzecznych z wnioskami z analizy klinicznej – w porównaniu pośrednim przedstawionym w AKL wnioskodawcy oraz w metaanalizie Zhang 2018 częstość krwawień w grupie ROM była istotnie statystycznie większa niż w grupie ELT, natomiast wyniki AE sugerują odwrotny trend.

Uwaga 7 str.73, rozdz. 5.3.1
Uwaga zasadna nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga 8 str. 75., rozdz. 5.3.2
Uwaga zasadna nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja uznaje, że dawkowanie przyjęte przez wnioskodawcę jest poprawne. Przyjęcie alternatywnego dawkowania immunoglobulin oraz metyloprednizolonu skutkuje wynikiem BIA na poziomie wariantu maksymalnego wskazanego przez wnioskodawcę.

Uwaga 9, str. 75 rozdz. 5.3.3
Uwaga nie wpływa na wnioskowania AWA.

Uwaga 10, str. 75 rozdz. 5.3.3
Uwaga niezasadna. Przytoczone ograniczenia metaanalizy, oraz porównań pośrednich dotyczą całego modelu ekonomicznego wnioskodawcy (oraz całej analizy klinicznej), którego założenia bazują na danych pochodzących z przytoczonych badań (m. in. odsetki odpowiedzi na leczenie). Dodatkowo w ramach AKL przedstawiono wynik dotyczący liczby krwawień ogółem, który był istotny statystycznie na korzyść ELT, pod względem ciężkich krwawień różnica nie osiągnęła istotności statystycznej, jednak wskazuje na korzyść ELT. Dane te obarczone są licznymi ograniczeniami i dużą niepewnością, jednak na podstawie tych danych oparte jest wnioskowanie analizy klinicznej. Dane te stoją w sprzeczności z wynikami generowanymi przez przedstawiony model farmakoekonomiczny.

Uwaga 11, str. 97 rozdz. 12
Uwaga dotyczy parametru „compliance”, który zgodnie z uwagą został przedyskutowany na wspomnianym spotkaniu, jednak ze względu na przytoczoną pracę zasadne jest zbadanie jego wpływu na wyniki, aby w pełni oszacować związaną z nim niepewność. Nie przetestowano natomiast wpływu założeń związanych z liczbą krwawień na wyniki analizy.

1.

Prof. dr hab. med. Jacek Treliński Starszy asystent UM Oddział Hematologii - Klinika Hematologii UM w Łodzi

Ekspert wskazał w swojej uwadze argumenty za finansowaniem ocenianej technologii medycznej, z punktu widzenia lekarza praktyka. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

2.

Marta Dąbrowska –Amgen Sp. z o.o

Uwagi przedstawiciela wnioskodawcy stanowią w większości komentarz do wątpliwości zgłoszonych w AWA lub są jego własnym stanowiskiem.
W uwadze 1. przedstawiono komentarz dotyczący braku komparatora dla pacjentów z grupy pacjentów z zaburzeniami wątroby w skali Child-Pugh od 5 do 6, którzy nie mogą być leczeni eltrombopagiem. Niniejsza uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
W uwadze 2. odniesiono się do ograniczenia z AWA dotyczącego AKL wnioskodawcy w sprawie braku wyników z podziałem na pacjentów po i bez splenektomii w badaniach klinicznych dla wszystkich ocenianych punktów końcowych. Niniejsza uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
W uwadze 3. odniesiono się do opisu komparatorów w AWA. Analitycy Agencji w AWA jedynie zwrócili uwagę na różnice pomiędzy opisem w AKL a BIA wnioskodawcy. Nie ma wpływu na wnioskowanie z analizy.
W uwadze 4. odniesiono się do propozycji wprowadzenia do programu lekowego ścisłej definicji dla m.in. brak odpowiedzi na leczenie. Wskazano uzasadnienie dla jego braku. Niniejsza uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
W uwadze 5. Przedstawiono komentarz do negatywnej rekomendacji refundacyjnej CADTH 2010. Została ona wydana na podstawie mniejszej ilości danych niż uwzględnione w analizach wnioskodawcy. Niniejsza uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
W uwadze 6. wnioskodawca odniósł się do wątpliwości dotyczącej testowanej maksymalnej dawki ROM. Uwaga stanowi wyjaśnienie wątpliwości analityków Agencji i nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Uwaga 7. dotyczy zakreślonych części AWA, którą opublikowano w BIP Agencji.
W uwadze 7. wnioskodawca odniósł się do wątpliwości Agencji dotyczących wskazanych źródeł danych dla jakości życia pacjentów we wnioskowanym wskazaniu. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Uwaga 8. stanowi wyjaśnienie podejścia wnioskodawcy dotyczącego nieuwzględnienia kosztów leczenia zdarzeń niepożądanych w AE. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
W uwadze 9. odniesiono się do przedstawionego w AWA sposobu oszacowania populacji AWB. Uwaga stanowi wyjaśnienie przyjętych w analizie przez wnioskodawcę założeń. Nie wpływa na wnioskowanie z analizy.
Uwaga 10. Analitycy Agencji w związku z faktem, że dawkowanie terapii ratunkowej w analizie wrażliwości wnioskodawcy miało największy wpływ na kształtowanie się wyników AE i AWB uwzględnili również alternatywne dawkowanie z rozdziału dotyczącego leczenia chorych na pierwotną małopłytkowość immunologiczną. Tym bardziej, że wnioskodawca w swoich analizach wrażliwości nie testował alternatywnych wartości metylprednizonu. Wariant oszacowany przez analityków Agencji może stanowić scenariusz alternatywny dla AE i AWB.

1.

Małgorzata Konopka-Pliszka (Pfizer Polska Sp. z o.o.)

Komentarz do uwagi 1. i 2.
Agencja bierze pod uwagę argumenty Wnioskodawcy dot. równorzędności klinicznej porównywalnych technologii medycznych i w związku z tym przyjęcia jako techniki analitycznej analizy ekonomicznej – CMA.
Jednocześnie Agencja podtrzymuje stanowisko przedstawione w AWA, dot. niepewności odnośnie wyboru przez Wnioskodawcę techniki analitycznej, tj. CMA, w związku z wykazaniem istotnej statystycznie przewagi nad infliksymabem w zakresie punktów końcowych związanych z leczeniem podtrzymującym oraz przedstawieniem istotnych statystycznie wyników na niekorzyść tofacytynibu w zakresie bezpieczeństwa w porównaniu do wedolizumabu, a także deklarowanej w analizie ekonomicznej dodatkowej korzyści związanej z: „brakiem występowania reakcji w miejscu podania” oraz doustną postacią leku.

1.

Andrzej Rytel – PTC Therapeutics International Limited

Str. 29 - uwaga 1
Uwaga stanowi przedstawienie stanowiska wnioskodawcy, że w ramach analizy klinicznej uwzględniono najlepsze dostępne dane.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Str. 29 - uwaga 2
W AWA wskazano, że badania włączone do głównej analizy skuteczności i bezpieczeństwa nie obejmowały populacji docelowej, natomiast wnioskodawca zwrócił uwagę, że badanie 030 obejmuje wnioskowaną populację. Należy jednak wskazać, że badanie to zostało włączone do analizy dodatkowej, natomiast uwaga analityków AOTMiT odnosiła się do analizy głównej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Str. 43 oraz uwagi do wyników analizy klinicznej
Uwaga stanowi przedstawienie stanowiska wnioskodawcy dotyczącego wiarygodności przedstawionych wyników pochodzących z metaanalizy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Str. 45
Uwaga stanowi przedstawienie stanowiska wnioskodawcy odnoszącego się do potwierdzonej długoterminowej korzyści zdrowotnej związanej ze stosowaniem atalurenu.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Tabela 39, str. 56
Zdaniem Wnioskodawcy wiek początkowy pacjentów w modelu jest prawidłowy, gdyż reprezentuje przeciętny wiek w momencie rozpoczęcia leczenia. Należy jednak podkreślić, że wiek ten oszacowano w oparciu o wyniki badań RCT, w których włączano pacjentów ≥5 r.ż. (Badanie 007) lub w wieku 7 16 lat (Badanie 020), zatem wartość ta odzwierciedla przeciętny wiek pacjentów leczonych w ww. badaniach, wnikający m.in. z przyjętych kryteriów włączenia do badań. Rozszerzenie w lipcu 2018 r. zarejestrowanych wskazań dla leku Tanslarna o pacjentów chodzących w wieku od 2 do 5 lat, pozwala przypuszczać, że przeciętny wiek pacjentów podejmujących leczenie atalurenem będzie niższy, niż założono w modelu Wnioskodawcy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Str. 58 – uwaga 1
Uwaga dotyczy zasadności uwzględnienia w modelu spadku użyteczności opiekunów. Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko, że spadek użyteczności opiekunów nie powinien zostać uwzględniony w analizie podstawowej AE.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Str. 58 – uwaga 2
Uwaga stanowi przedstawienie powodów nieuwzględnienia w modelu kosztów leczenia kardiologicznego oraz kosztów sprzętu ortopedycznego.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Tabela 40, str. 60
Uwaga dotyczy obliczeń własnych Agencji – oszacowań dla wariantu nieuwzględniającego spadku użyteczności opiekunów. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Tabela 51, str. 79, uwaga I
Uwaga stanowi przedstawienie stanowiska, że wnioskodawca dostarczył wszystkie uzupełnienia wymagane w tym punkcie.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA