1.

r. pr.
Agata Zalewska-Gawrych

(Pełnomocnik Wnioskodawcy)

Uwaga nr 1:

Uwaga stanowi komentarz do ograniczenia analizy klinicznej wskazanego przez Agencję dot. jakości metodologicznej publikacji Blanco 2013.

Badania przekrojowe nie są w stanie potwierdzić związku przyczynowo-skutkowego, a jedynie związek korelacyjny przez co podejmowany problem jest narażony na efekt potwierdzenia konsekwencji. Wytyczne kliniczne również wskazują na brak rozpoznania związku przyczynowo-skutkowego. W związku z czym waga dowodu jest niższa, a Blanco 2013 nie stanowi bezpośredniego potwierdzenia rozważanej relacji. Badania przekrojowe poprzez obecność korelacji dostarczają wstępnych dowodów na możliwą obecność relacji lub potwierdzają już ugruntowany i rozpoznany związek przyczynowo-skutkowy. Nie służą jednak do potwierdzania związku przyczynowo-skutkowego. W takich przypadkach dowód numeryczny można wzmocnić, jednakże Blanco 2013 nie dopasowuje efektu zmiennych poprzez analizę wieloczynnikową czy nie podejmuje rozważenia zmiennych zakłócających. Rodzi to wątpliwości co do precyzji oszacowanego efektu względem prawdziwego efektu.

Uwaga Wnioskodawcy dotyczy faktycznie kwestii obiektywnego braku dowodów naukowych wskazujących na samodzielny, klinicznie istotny efekt sposobu wykorzystania igieł na występowanie zwiększonej ilości hipoglikemii, w szczególności ciężkiej hipoglikemii związanej z koniecznością hospitalizacji. W uproszczeniu, Wnioskodawca dokonał połączenie trzech (samodzielnie poprawnych informacji):

1. Wielokrotne stosowanie igieł stanowi jeden z wielu czynników ryzyka wystąpienia niewyjaśnionych incydentów hipoglikemii. (Blanco 2013)

2. W populacji ogólnej przypadki hipoglikemii mają określony rozkład ciężkości – u pacjentów stosujących jednorazowo igłę jest to 19%, natomiast u pacjentów stosujących igły wielokrotnie jest to ok 33%. Szacuje się, że liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii wynosi 4,5 (u pacjenta na rok wśród pacjentów z ≥1 epizodem hipoglikemii). Dane przyjęte przez wnioskodawcę.

3. Ciężkie incydenty hipoglikemii związane są z obniżeniem jakości życia (wpływ na QALY) oraz z wykorzystaniem policzalnych zasobów systemu ochrony zdrowia

- w ciągu logicznym prowadzącym do wniosku, że:

wielokrotne wykorzystanie igieł (na poziomie populacyjnym), prowadzi samodzielnie do ciężkich incydentów hipoglikemii związanych są z obniżeniem jakości życia (wpływ na QALY) oraz z wykorzystaniem policzalnych zasobów systemu ochrony zdrowia.

Powyższe twierdzenie nie znajduje wystarczającego oparcia w zgromadzonym materiale dowodowym. W szczególności wyniki modelu ekonomicznego i modelu wpływu na budżet nie poddają się pozytywnej walidacji zewnętrznej – Wnioskodawca szacuje pozytywny wpływ samodzielnego czynnika „zmiany sposobu wykorzystania igieł” na postulowane oszczędności z perspektywy płatnika publicznego na poziomie 82 mln zł – związanych z redukcją kosztów leczenia hipoglikemii - i ponad 30 mln zł związanych z optymalizacją wykorzystania insuliny. Brak jest przekonującej referencji zewnętrznej, potwierdzającej postulowaną skalę oszczędności. Równocześnie koncentracja modelu ekonomicznego Wnioskodawcy na powyższym ciągu logicznym, spowodowała ograniczone odzwierciedlenie na etapie analizy podstawowych kwestii związanych z kwestią dostępności igieł do wstrzykiwaczy, w szczególności:

• bólu związanego z dokonywaniem wstrzyknięcia stopniowo tępiącą się igłą,
• rozwojem miejscowej lipohypertrofii, związanej z kontynuacją wstrzyknięć w jednym obszarze,
• stopniem stosowania się Pacjentów do zaleceń prawidłowej rotacji miejsc wstrzyknięcia – utrudnionej w przypadku stopniową tępiących się igieł.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 2:

Uwaga stanowi komentarz do ograniczenia analizy klinicznej wskazanego przez Agencję dot. użycia ryzyka względnego zamiast ilorazu szans.

Koncept wskaźnika ryzyka względnego (RR) wymaga danych na temat zapadalności. Nie jest możliwym uzyskanie danych na temat zapadalności, a co za tym idzie obliczenie RR w badaniach kliniczno-kontrolnych oraz przekrojowych. W pewnym warunkach oszacowania wskaźników RR, OR, PR lub POR zbiegają ku sobie (założenie o chorobach rzadkich oraz założenie o zdarzeniach występujących w krótkim okresie czasu), lecz nie jest to sytuacja typowa. PR i POR posiadają konstrukt matematyczny identyczny kolejno względem RR oraz OR, lecz nie są tożsamymi wskaźnikami, a odpowiednikami dla badań przekrojowych. Wiążą się z tym również kwestie interpretacyjne. Wskaźnik PR jest zorientowany na rozpowszechnienie choroby, a nie ryzyko wystąpienia. Stąd, wymienne stosowanie oznaczeń wskaźników RR i PR nie jest uprawnione przez co może wprowadzać w błąd i powinno zostać uściślone. Prawdą jest, że wybór stosownego wskaźnika spośród możliwych jest kwestią arbitralną i wybierając go należy bazować na sytuacji numerycznej, podłożu problemowym oraz celach badawczych.

Uwaga ma charakter uzupełniający i nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 3:

Uwaga stanowi dodatkowy komentarz do ograniczenia analizy klinicznej wobec wyników metaanalizy wnioskodawcy – zbadania przyczyn heterogeniczności i dodatkowe analizy wrażliwości.

Wnioskodawca przedłożył dodatkowe, uzupełniające analizy i komentarze wobec badań, które wykazywały odmienny trend RR w stosunku do większości prac włączonych do metaanalizy.

Uwaga ma charakter uzupełniający i nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 4:

Uwaga stanowi komentarz do ograniczenia analizy ekonomicznej oraz analizy wpływu na budżet wskazanego przez Agencję dot. szacowania liczebności populacji (pominięcie grupy pacjentów stosujących GLP-1). Agencja podtrzymuje swoje stanowisko wskazane w AWA.

Uwaga ma charakter wyjaśniający intencje wnioskodawcy.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 5:

Uwaga stanowi komentarz do ograniczenia analizy ekonomicznej i analizy wpływu na budżet w zakresie epizodów hipoglikemii.

Wnioskodawca nie rozważa innych czynników wymienianych przez publikacje jak i ekspertów obszarowych, uznawanych za równoważne w powstawaniu lipohipertrofii, jak np. liczba iniekcji, rodzaj insuliny, dawka, obrót miejsca wkłucia itd. Należy przedstawić zestawienie wpływu poszczególnych czynników. Nie należy uznawać jednego czynnika za krytyczny bez przeprowadzenia szczegółowej analizy. Brak analizy wieloczynnikowej, podziału na grupy oraz rozważenia czynników zakłócających w Blanco 2013 utrudnia wskazanie wielokrotnego stosowania igieł jako samodzielnego czynnika wpływającego na epizody niewyjaśnionej hipoglikemii. Ponadto, generalizowanie epizodów niewyjaśnionej hipoglikemii do wielokrotnego wkłuwania się, bazując na pojedynczym dowodzie i związku korelacyjnym stanowi dowód o niskiej jakości.

Przedstawiona uwaga Wnioskodawcy postuluje kilka zagadnień, które znajdują oparcie w materiale dowodowym:

• najlepiej udokumentowanym powikłaniem związanym z wielokrotnym użyciem igieł jest lipohipertrofia,
• dalsze podawanie insuliny w miejsca objęte lipohipertrofią może mieć wpływ na kontrolę glikemii, KOMENTARZ: w szczególności przy kontynuowaniu nieprawdłowej techniki wstrzyknięcia – brak rotacji miejsca wstrzyknięcia.
• jedynym istotnym z perspektywy kosztowej powikłaniem związanym z wielokrotnym użyciem igieł są epizody niewyjaśnionej hipoglikemii KOMENTARZ: istotne koszty związane są z wystąpienie ciężkich epizodów hipoglikemii, które z kolei związane są z szeregiem innych czynników jak: niedostosowanie dawki insuliny, pominięcie lub wielkość posiłku, poziomu aktywności fizycznej.

Prawdziwości (częściowej) powyższych twierdzeń, nie można równocześnie traktować jako dowód na prawdziwość ciągu logicznego wykorzystanego w analizach Wnioskodawcy postulującego, że „wielokrotne wykorzystanie igieł (na poziomie populacyjnym), prowadzi samodzielnie do ciężkich incydentów hipoglikemii związanych są z obniżeniem jakości życia (wpływ na QALY) oraz z wykorzystaniem policzalnych zasobów systemu ochrony zdrowia”.

Powyższe twierdzenie nie znajduje wystarczającego oparcia w zgromadzonym materiale dowodowym.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie


Uwaga nr 6:

Uwaga stanowi komentarz do badania ankietowego przeprowadzonego przez Polskie Stowarzyszenie Diabetyków.

Uwaga ma charakter informacyjny.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 7:

Uwaga do oszacowania miesięcznego zużycia igieł – w tabeli Miesięczne zużycie igieł (powyżej) w kolumnie 3 pn. „średnia krotność”.

Uwaga ma charakter informacyjny.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 8:

Uwaga do oszacowania kosztów leczenia hipoglikemii.

Wnioskodawca prowadzi polemikę dotyczącą szacowania hipoglikemii jako powikłania wielokrotnego stosowania igieł.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 9:

Uwaga do przeprowadzenia analizy w horyzoncie dożywotnim.

Przedstawiona przez wnioskodawcę w komentarzu argumentacja nie jest wystarczająca.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 10:

Uwaga do scenariusza podstawowego – zmiany w wartości dla efektu klinicznego tzw. Metaanaliza”.

W uproszczeniu, Wnioskodawca dokonał połączenie trzech (samodzielnie poprawnych informacji) - patrz komentarz wyżej.

Wielokrotne stosowanie igieł stanowi jeden z wielu czynników ryzyka wystąpienia niewyjaśnionych incydentów hipoglikemii. (Blanco 2013).

W populacji ogólnej przypadki hipoglikemii mają określony rozkład ciężkości – W populacji ogólnej przypadki hipoglikemii mają określony rozkład ciężkości – u pacjentów stosujących jednorazowo igłę jest to 19%, natomiast u pacjentów stosujących igły wielokrotnie jest to ok 33%. Szacuje się, że liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii wynosi 4,5 (u pacjenta na rok wśród pacjentów z ≥1 epizodem hipoglikemii). Dane przyjęte przez wnioskodawcę. Ciężkie incydenty hipoglikemii związane są z obniżeniem jakości życia (wpływ na QALY) oraz z wykorzystaniem policzalnych zasobów systemu ochrony zdrowia

- w ciągu logicznym prowadzącym do wniosku, że:

• wielokrotne wykorzystanie igieł (na poziomie populacyjnym), prowadzi samodzielnie do ciężkich incydentów hipoglikemii związanych są z obniżeniem jakości życia (wpływ na QALY) oraz z wykorzystaniem policzalnych zasobów systemu ochrony zdrowia. Powyższe twierdzenie nie znajduje wystarczającego oparcia w zgromadzonym materiale dowodowym.

W szczególności wyniki modelu ekonomicznego i modelu wpływu na budżet nie poddają się pozytywnej walidacja zewnętrznej – Wnioskodawca szacuje pozytywny wpływ samodzielnego czynnika „zmiany sposobu wykorzystania igieł” na postulowane oszczędności z perspektywy płatnika publicznego na poziomie 82 mln zł – związanych z redukcją kosztów leczenia hipoglikemii – i ponad 30 mln zł związanych z optymalizacją wykorzystania insuliny.

Brak jest przekonującej referencji zewnętrznej, potwierdzającej postulowaną skalę oszczędności.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 11:

Uwaga do scenariusza wrażliwości – zmiany w wartości dla efektu klinicznego z publikacji Blanco 2013”.

Uwaga niezasadna – przyjęte podejście prezentacji wyników wskazuje na ograniczenia modelu Wnioskodawcy.

Scenariusz podstawowy przedstawiony przez Agencję, przyjmował efekt kliniczny w oparciu o uznany za wiarygodny zestaw danych klinicznych oraz wskazywał na opłacalność kosztową interwencji. Scenariusz wrażliwości przedstawiony przez Agencję, został szczegółowo opisany w treści AWA, jako „mający za zadanie zobrazowanie problemu niskiej jakości metodologicznej danych wejściowych.”

Koncentracja modelu ekonomicznego Wnioskodawcy na pojedynczym ciągu logicznym (patrz komentarz do uwag powyżej), spowodowała ograniczone odzwierciedlenie na etapie analizy podstawowych kwestii związanych z kwestią dostępności igieł do wstrzykiwaczy, w szczególności: bólu związanego z dokonywaniem wstrzyknięcia stopniowo tępiącą się igłą, rozwojem miejscowej lipohypertrofii, związanej z kontynuacją wstrzyknięć w jednym obszarze, stopniem stosowania się Pacjentów do zaleceń prawidłowej rotacji miejsc wstrzyknięcia – utrudnionej w przypadku stopniową tępiących się igieł.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 12:

XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XX


Uwaga nr 13:

Uwaga dotycząca populacji docelowej, z której wykluczono pacjentów stosujących pompy insulinowe, które są refundowane ze środków publicznych jedynie do 26 r.ż. pacjenta z cukrzycą.

Uwaga wnioskodawcy ma charakter wyjaśniający i wskazuje założenia przyjęte przez wnioskodawcę.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 14:

Uwaga dotycząca warunków objęcia finansowaniem (treść niejawna).

Przedmiotem oceny na poziomie AWA, jest kształt propozycji warunków objęcia finansowaniem złożony przez Wnioskodawcę. „Negocjowalność” poszczególnych elementów propozycji na dalszych etapach procesu refundacyjnego nie uzasadniania ewentualnego braku spójności poszczególnych elementów wniosku o objęcie finansowaniem.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 15:

Uwaga dotycząca ilości zużywanych igieł na dobę i odsetka pacjentów skłonnych do zmiany postępowania.

Uwaga wnioskodawcy ma charakter wyjaśniający przyjęte założenia.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 16:

Uwaga dotycząca zaproponowanych przez Agencję założeń własnych w analizie wpływu na budżet.

Model wpływu na budżet przygotowany przez Agencję przedstawia scenariusze, z którymi w praktyce może się mierzyć system ochrony zdrowia.

W szczególności podstawowe scenariusze przyjęte przez Agencję nie uwzględniają postulowanego przez Wnioskodawcę pozytywnego wpływu samodzielnego czynnika „zmiany sposobu wykorzystania igieł” na oszczędności z perspektywy płatnika publicznego na poziomie 82 mln zł - związanych z redukcją kosztów leczenia hipoglikemii, jako nie znajdującego uzasadnienia w materiale dowodowym oraz nie poddający się walidacji zewnętrznej.

Model wpływu na budżet przygotowany przez Wnioskodawcę, skonstruowany został jako uzasadnienie wnioskowanych warunków o objęcie refundacją. Analiza wpływu na budżet, jako próba przewidzenia zachowania rynku, zawsze obarczona jest dużym poziomem niepewności. Agencja w sposób transparentny przedstawiła przyjęte założenia, co pozwala na racjonalne przyjęcie przez użytkownika scenariusza o najwyższym prawdopodobieństwie.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 17:

Uwaga dotycząca analizy SWOT, w której wskazano jako słabe strony: „Ewentualna refundacja ze środków publicznych XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX

XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX

XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XX


Uwaga nr 18:

Uwaga dotycząca analizy SWOT, w której wskazano jako słabe strony: „Wprowadzenie ww. wyrobów medycznych do systemu refundacji aptecznej spowoduje „zamrożenie cen” i usuniecie mechanizmów bezpośredniej konkurencji rynkowej.”

XXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX XXXXX XXXX XXXX

XX XXXXXXX XXXXX XXXXXX XXX XXX


Uwaga nr 19:

Uwaga dotycząca analizy SWOT, w której wskazano jako zagrożenie: „Ewentualna refundacja to prawdopodobnie dostęp do igieł tyko jednego producenta (dla pacjenta brak wyboru alternatywnych wyrobów medycznych w niższej cenie w ramach systemu refundacji).”

XXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX XXXXX XXXX XXXX XX XXXXXXX XXXXX XXXXXX XXX XXX


Uwaga nr 20:

Uwaga dotycząca analizy SWOT, w której wskazano jako zagrożenie: „Możliwe nadużycia preskrypcyjne – istnieje ryzyko, iż wyroby medyczne mogłyby być przepisywane niezgodnie z wnioskowanym wskazaniem refundacyjnym”.

Uwaga wnioskodawcy ma charakter wyjaśniający.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 21:

Uwaga dotycząca analizy SWOT, w której wskazano jako zagrożenie: „Zasadne jest dążenie do tego, aby refundacja dotyczyła szerszej gamy produktów z grupy igieł do wstrzykiwaczy, tak aby zapewnić konkurencję cenową w tym obszarze.”

XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX XXXXX XXXX XXXXXX XXXXX

XXXX XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX


Uwaga nr 22:

XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX

XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX

XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XX XXXXXX XXXXX XXXX XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXXX XXXXX XXXX.


Uwaga nr 23:

XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX

XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XX XXXXXXX XXXXX XXXX XXXX XX XXXXXXX XXXXX XXXXXX XXX XXX XXXX

XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX


Uwaga nr 24:

XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX

XXXXXX XXXXX XXXX XX XXXX XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX

XXXXX XXXX XXXX XX XXXXXXX XXXXX XXXXXX XXX XXX

1.

Michał Opuchlik

przedstawiciel
Alexion Europe SAS

Uwaga 1 dotyczy dyskusji o wyborze komparatorów w analizach farmakoekonomicznych.

Wnioskodawca błędnie zinterpretował podejście zasugerowane przez analityków. Ekulizumab w żadnej części AWA nie został odrzucony jako technologia opcjonalna, komentarz we wskazanym fragmencie dotyczył dodatkowych komparatorów, które powinny być uwzględnione w analizach. Ponadto nieprawdą jest, że procedura kwalifikacyjna prowadzona przez Zespół Koordynacyjny jest długotrwała, co wymusza wcześniejsze leczenie chorych z wykorzystaniem plazmaferezy bądź wlewów świeżo mrożonego osocza. Zgodnie z uzyskanymi informacjami procedura w szczególnych przypadkach (dzieci) zajmuje kilka godzin, dzięki jakości zakontraktowanych ośrodków świadczących program lekowy leczenia aHUS ekulizumabem oraz staraniom Zespołu Koordynacyjnego.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA, analitycy Agencji podtrzymują stanowisko dotyczące uwzględnienia plazmaferez/wlewów świeżo mrożonego osocza jako komparatorów dodatkowych w analizach.


Uwagi 2 i 3 stanowią komentarz do ograniczeń wskazanych w analizie klinicznej.

Uwagi niezasadne, nie wpływają na wnioskowanie z AWA.


Uwaga 4 stanowi dyskusję z ograniczeniem analizy wpływu na budżet.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA, analitycy podtrzymują stanowisko.


Uwagi 5, 6 i 7 stanowią aprobatę wnioskodawcy dla proponowanych przez analityków Agencji zmian zapisów programu lekowego.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Grzegorz Kowalik osoba upoważniona z ramienia firmy Chiesi Poland Sp. z o.o.

Dotyczy: komentarza Agencji odnośnie nieuwzględnienia schematu ICS (wysokie dawki) /+ LABA oraz ICS (średnie dawki) /+ LABA + teofilina jako komparatorów dla preparatu Trimbow.

Wnioskodawca podkreślił, iż wg niego fakt, że dany schemat terapeutyczny jest często stosowany w praktyce klinicznej, nie jest równoznaczny z faktem, że będzie w praktyce zastępowany przez interwencję wnioskowaną, a schematy trójlekowe zawierające ICS, LABA, oraz inną dodaną substancję są określane przez wytyczne kliniczne jako dodatkowe i stosowane w sytuacjach gdy podstawowy schemat terapeutyczny (np. zwiększenie dawki ICS) nie może być zastosowany.

Jednakże co zostało wskazane w AWA powyższe schematy są rekomendowane, refundowane i stosowane w populacji docelowej co przemawia za przyjęciem ich jako komparatory dla leku Trimbow. Eksperci ankietowani przez Agencję wskazali, że:
• Dr hab. n. med. Robert Kieszko – “wnioskowana technologia po części zastąpi zastosowanie sterydu wziewnego (ICS) w dużej dawce w połączeniu z długo działającym beta mimetykiem (LABA)”
• Prof. Ewa Czarnobilska – w przypadku objęcia refundacją leku Trimbow częstość stosowania ICS w wysokich dawkach/LABA zmniejszy się z 70% do 10%
• Prof. Karina Jahnz-Różyk – w przypadku objęcia refundacją leku Trimbow częstość stosowania ICS w wysokich dawkach/LABA zmniejszy się z 5% do 2%.

Agencja podtrzymuje swoje stanowisko co do zasadności przyjęcia jako komparatory dla leku Trimbow również ICS (wysokie dawki) /+ LABA oraz ICS (średnie dawki) /+ LABA + teofilina.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

2.

Dr hab. n. med.
Maciej Kupczyk

Prezydent Elekt
Polskiego Towarzystwa Alergologicznego

Dotyczy: wyboru komparatorów i miejsca schematu ICS/LABA/LAMA w praktyce klinicznej.

Ekspert wyjaśnił, iż jego zdaniem wprowadzenie wnioskowanego leku do refundacji nie wpłynie znacząco na wykorzystanie schematu terapii wysokimi dawkami ICS w połączeniu z LABA w leczeniu astmy, ponieważ wg wytycznych GINA 2021 dodanie LAMA do terapii jest jedynie postępowaniem alternatywnym do głównych ścieżek schematów terapeutycznych.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

1.

Prof. dr hab. n. med.

Paweł Krawczyk

(Uniwersytet Medyczny w Lublinie)

Uwaga dotyczy obliczeń własnych Agencji. Analiza progowa zgodnie z zapisami art. 13 ustawy o refundacji jest niezasadna dla komparatora „cetuksymab i chemioterapia oparta na związkach platyny”, gdyż wykazano wyższość technologii ocenianej nad tym komparatorem w bezpośrednim porównaniu (analizę progową dla tego komparatora przeprowadzoną przez wnioskodawcę przedstawiono w rozdz. 5.2.2. str. 49).

Agencja przedstawiła obliczenia własne dla analizy progowej zgodnie z zapisami art. 13 ustawy o refundacji dla komparatora „chemioterapia opartą na związkach platyny i 5-FU”, w związku z brakiem wykazania wyższości technologii ocenianej nad tym komparatorem w bezpośrednim porównaniu, dla wskazań, dla których wnioskodawca jako komparator przyjął chemioterapię opartą na związkach platyny + 5-FU.

Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania z AWA.

2.

Monika Klaus-Piskała

(MSD Polska Sp. z o.o.)

1. Uwaga dotycząca wskazania przez Agencję dodatkowego komparatora.
Zgodnie z treścią zatwierdzonego programu lekowego: “[…] niestosowanie wcześniejszego leczenia systemowego z wyłączeniem chemioterapii lub leczenia celowanego stosowanego łącznie z napromienianiem w ramach leczenia radykalnego […]” analitycy AOTMiT uznali, że niwolumab powinien zostać uwzględniony jako technologia alternatywna. Zgodnie z wytycznymi ESMO 2020 (rozdz. 3.4.1, str. 16) jest on zalecany jako terapia standardowa u pacjentów leczonych chemioterapią na bazie związków platyny w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

2. Uwaga dotycząca interpretacji wyników dla PFS Uwaga stanowi informację wyjaśniającą znaczenie zmiany parametru PFS (przeżycie wolne od progresji).

3. Uwaga dotycząca interpretacji zapisów Art. 13 pkt 3. Ustawy o refundacji.
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko dotyczące zachodzenia okoliczności określonych w Art. 13 pkt 3. Ustawy o refundacji w analizach w przypadku porównania, gdzie przyjęto jako komparator chemioterapię.

Uwagi nie wpływają na zmianę wnioskowania z AWA.

1.

Alicja Kalinowska-Łyszczarz

Uwaga nr 1:
96-tygodniowy okres obserwacji, o którym mowa w raporcie dotyczy porównania bezpośredniego terapii okrelizumabem z terapią interferonem beta-1a. Po ww. okresie rozpoczęto przedłużenie badania (OLE), w którym pacjenci leczeni interferonem mieli możliwość zmiany na terapię okrelizumabem.
Na ich podstawie można potencjalnie wywnioskować wpływ wcześniejszego rozpoczęcia leczenia okrelizumabem, co nie było przedmiotem wniosku.
Wyniki efektywności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania terapii okrelizumabem fazy przedłużonej badania OPERA I i OPERA II (5 lat, 6 lat, 6,5 roku obserwacji) zostały zaprezentowane w rozdziale 4.2.2. niniejszej AWA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 2:
Analiza ekonomiczna opiera się na wynikach porównania bezpośredniego ocenianej interwencji z komparatorem, dla którego wyniki są dostępne z okresu 96 tygodni.
Długookresowe badania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania terapii okrelizumabem odnoszą się do porównania ramion, w obydwu których stosowano wnioskowaną interwencję. Na ich podstawie można potencjalnie wywnioskować wpływ wcześniejszego rozpoczęcia leczenia okrelizumabem, co nie było przedmiotem wniosku.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 3:
Analiza ekonomiczna opiera się na wynikach porównania bezpośredniego ocenianej interwencji z komparatorem, dla którego wyniki są dostępne z okresu 96 tygodni.
Długookresowe badania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania terapii okrelizumabem odnoszą się do porównania ramion, w obydwu których stosowano wnioskowaną interwencję. Na ich podstawie można potencjalnie wywnioskować wpływ wcześniejszego rozpoczęcia leczenia okrelizumabem, co nie było przedmiotem wniosku.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 4:
Przedstawiono komentarz dotyczący wprowadzenia do refundacji w ramach programu lekowego B.29 innych leków na stwardnienie rozsiane oraz ich wpływu na udział poszczególnych preparatów w rynku.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

2.

Dr n. med.
Przemysław Puz

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi komentarz odnośnie istotności wskaźników zahamowania i aktywności choroby – NEDA oraz NEPAD.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 2:
Uwaga stanowi komentarz odnośnie istotności wskaźnika – zahamowanie progresji niepełnosprawności.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

3.

Malina Wieczorek

Fundacja SM – walcz o siebie

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi komentarz odnośnie istotności korzystania z nowoczesnych terapii SM w I linii leczenia.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

4.

Anna Gryżewska

Polskie Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wskazanych przez analityków Agencji niepewności i ograniczeń związanych z AKL wnioskodawcy.
96-tygodniowy okres obserwacji, o którym mowa w raporcie dotyczy porównania bezpośredniego terapii okrelizumabem z terapią interferonem beta-1a podawanym podskórnie. Po ww. okresie rozpoczęto fazę przedłużoną badania, w której pacjenci leczeni interferonem mieli możliwość zmiany na terapię okrelizumabem.
Na ich podstawie można potencjalnie wywnioskować wpływ wcześniejszego rozpoczęcia leczenia okrelizumabem, co nie było przedmiotem wniosku.
Wyniki efektywności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania terapii okrelizumabem fazy przedłużonej badania OPERA I i OPERA II (5 lat, 6 lat, 6,5 roku obserwacji) zostały zaprezentowane w rozdziale 4.2.2. niniejszej AWA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 2:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wskazanych przez analityków Agencji ograniczeń związanych z AE wnioskodawcy.
Analiza ekonomiczna opiera się na wynikach porównania bezpośredniego ocenianej interwencji z komparatorem, dla którego wyniki są dostępne z okresu 96 tygodni.
Długookresowe badania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania terapii okrelizumabem odnoszą się do porównania ramion, w obydwu których stosowano wnioskowaną interwencję. Na ich podstawie można potencjalnie wywnioskować wpływ wcześniejszego rozpoczęcia leczenia okrelizumabem, co nie było przedmiotem wniosku.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

5.

Prof. dr hab. n. med.
Konrad Rejdak

Konsultant Wojewódzki
w dziedzinie neurologii

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wskazanych przez analityków Agencji niepewności i ograniczeń związanych z AKL wnioskodawcy.
96-tygodniowy okres obserwacji, o którym mowa w raporcie dotyczy porównania bezpośredniego terapii okrelizumabem z terapią interferonem beta-1a podawanym podskórnie. Po ww. okresie rozpoczęto fazę przedłużoną badania, w której pacjenci leczeni interferonem mieli możliwość zmiany na terapię okrelizumabem. Na ich podstawie można potencjalnie wywnioskować wpływ wcześniejszego rozpoczęcia leczenia okrelizumabem, co nie było przedmiotem wniosku.
Wyniki efektywności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania terapii okrelizumabem fazy przedłużonej badania OPERA I i OPERA II (5 lat, 6 lat, 6,5 roku obserwacji) zostały zaprezentowane w rozdziale 4.2.2. niniejszej AWA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 2: Uwaga stanowi komentarz odnośnie istotności korzystania z nowoczesnych terapii SM w I linii leczenia.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

6.

Monika Łada

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi komentarz odnośnie istotności korzystania z nowoczesnych terapii SM w I linii leczenia.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

7.

Dr hab. n. med.,
prof. UJK Waldemar Brola

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi komentarz odnośnie udziałów w rynku innego leku stosowanego w leczeniu SM oraz skuteczności wnioskowanej technologii medycznej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 2:
Uwaga stanowi komentarz odnośnie istotności korzystania z nowoczesnych terapii SM w I linii leczenia.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

8.

Dr n. med.
Iwona Rościszewska-Żukowska

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące długotrwałej skuteczności i bezpieczeństwa terapii okrelizumabem z fazie przedłużonej badania.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 2:
Uwaga stanowi komentarz odnośnie istotności korzystania z nowoczesnych terapii leczenia rzutowej i rezonansowej postaci SM, pozwalającej na personalizację doboru właściwej terapii.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

9.

Dr n. med.
Robert Bonek

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące istotności punktów końcowych – NEDA oraz NEPAD. Zaznaczono także, że obecnie stosowane leki w ramach PL B.29 cechują się umiarkowaną skutecznością.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

10.

Krzysztof Adamcewicz

Roche Polska

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące zapisanego przez analityków Agencji komentarza odnośnie innego leku stosowanego w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego, którego sprawa równocześnie toczy się w Agencji.
Wybrane przez wnioskodawcę komparatory spełniały wymagania minimalne. Produkt leczniczy, który został przytoczony, w niniejszej AWA nie stanowił komparatora dla wnioskowanej technologii.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 2:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące liczby pacjentów stosujących poszczególne terapie w programie lekowym B.29 oraz dotyczące wykonanego przez wnioskodawcę porównania pośredniego z komparatorami.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 3:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące kryteriów kwalifikacji do programu lekowego B.29 oraz oceny jakości życia pacjentów w stwardnieniu rozsianym.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga nr 4:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wskazanych przez analityków Agencji niepewności i ograniczeń związanych z AKL wnioskodawcy.
96-tygodniowy okres obserwacji, o którym mowa w raporcie dotyczy porównania bezpośredniego terapii okrelizumabem z terapią interferonem beta-1a podawanym podskórnie. Po ww. okresie rozpoczęto fazę przedłużoną badania, w której pacjenci leczeni interferonem mieli możliwość zmiany na terapię okrelizumabem. Na ich podstawie można potencjalnie wywnioskować wpływ wcześniejszego rozpoczęcia leczenia okrelizumabem, co nie było przedmiotem wniosku.
Wyniki efektywności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania terapii okrelizumabem fazy przedłużonej badania OPERA I i OPERA II (5 lat, 6 lat, 6,5 roku obserwacji) zostały zaprezentowane w rozdziale 4.2.2. niniejszej AWA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 5: Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące oszacowanych przez wnioskodawcę w analizie ekonomicznej wartości progowych ceny zbytu netto. Odniesiono się także do omyłki pisarskiej w tekście analizy weryfikacyjnej Agencji.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 6:
Uwaga stanowi komentarz do omyłki pisarskiej w tekście analizy weryfikacyjnej Agencji (rozdz. 5.3.2 AWA, s 72).
jest: „(…) oraz koszty komparatorów (poza GA) z RSS (niższe), w związku z czym oszacowane wartości ICUR są zawyżone na niekorzyść OZA.”
powinno być: „(…) oraz koszty komparatorów (poza GA) z RSS (niższe), w związku z czym oszacowane wartości ICUR są zawyżone na niekorzyść OKR.”
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 7:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wskazanych przez analityków Agencji ograniczeń związanych z AE wnioskodawcy.
Analiza ekonomiczna opiera się na wynikach porównania bezpośredniego ocenianej interwencji z komparatorem, dla którego wyniki są dostępne z okresu 96 tygodni.
Długookresowe badania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania terapii okrelizumabem odnoszą się do porównania ramion, w obydwu których stosowano wnioskowaną interwencję. Na ich podstawie można potencjalnie wywnioskować wpływ wcześniejszego rozpoczęcia leczenia okrelizumabem, co nie było przedmiotem wniosku.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 8:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wyników utrwalonej progresji niesprawności uwzględnionych w analizie ekonomicznej testowanych w ramach analizy wrażliwości oraz założeń analizy ekonomicznej dotyczących stałej w czasie skuteczności klinicznej technologii medycznych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

11.

Prof. dr hab. n. med.
Alina Kułakowska

Konsultant Wojewódzka
w dziedzinie neurologii

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie skuteczności terapii leczenia SM. Zaznaczono, że obecnie stosowane leki w ramach PL B.29 cechują się umiarkowaną skutecznością.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga nr 2:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wskazanych drugorzędowych punktów końcowych w fazie przedłużonej badań OPERA I oraz OPERA II.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Marzena Labak-Klimasara

Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o.

Uwaga nr 1:

Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wskazanych przez analityków Agencji niepewności związanych z AE wnioskodawcy.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


Uwaga nr 2:

Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wskazanych przez analityków Agencji ograniczeń AWB wnioskodawcy.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Roman Rezmer

Astellas Pharma sp. z o.o.

Uwaga 1

Uwaga stanowi komentarz Wnioskodawcy do oceny wiarygodności wyników modelowania. Wnioskodawca ponownie przytacza uzasadnienie przyjętego podejścia wobec dostępnych dowodów klinicznych. Agencja podtrzymuje stanowisko w tej sprawie.


Uwaga 2

XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXX

Uwagi nie wpływają na wnioskowanie AWA.