Materiały 2021

1.

Michał Opuchlik

przedstawiciel
Alexion Europe SAS

Uwaga 1 dotyczy dyskusji o wyborze komparatorów w analizach farmakoekonomicznych.

Wnioskodawca błędnie zinterpretował podejście zasugerowane przez analityków. Ekulizumab w żadnej części AWA nie został odrzucony jako technologia opcjonalna, komentarz we wskazanym fragmencie dotyczył dodatkowych komparatorów, które powinny być uwzględnione w analizach. Ponadto nieprawdą jest, że procedura kwalifikacyjna prowadzona przez Zespół Koordynacyjny jest długotrwała, co wymusza wcześniejsze leczenie chorych z wykorzystaniem plazmaferezy bądź wlewów świeżo mrożonego osocza. Zgodnie z uzyskanymi informacjami procedura w szczególnych przypadkach (dzieci) zajmuje kilka godzin, dzięki jakości zakontraktowanych ośrodków świadczących program lekowy leczenia aHUS ekulizumabem oraz staraniom Zespołu Koordynacyjnego.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA, analitycy Agencji podtrzymują stanowisko dotyczące uwzględnienia plazmaferez/wlewów świeżo mrożonego osocza jako komparatorów dodatkowych w analizach.


Uwagi 2 i 3 stanowią komentarz do ograniczeń wskazanych w analizie klinicznej.

Uwagi niezasadne, nie wpływają na wnioskowanie z AWA.


Uwaga 4 stanowi dyskusję z ograniczeniem analizy wpływu na budżet.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA, analitycy podtrzymują stanowisko.


Uwagi 5, 6 i 7 stanowią aprobatę wnioskodawcy dla proponowanych przez analityków Agencji zmian zapisów programu lekowego.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Magdalena Olszewska-Szopa

Uwaga odnosi się do analizy klinicznej wnioskodawcy. Przytoczono uwzględnioną w procesie analitycznym publikację dotyczącą skuteczności i bezpieczeństwa stosowania siltuksymabu.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

2.

Beata Ostrowska

Uwaga odnosi się do analizy klinicznej wnioskodawcy. Przedstawiono opis problemu zdrowotnego oraz uwzględnione w procesie analitycznym publikacje dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania siltuksymabu.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Marta Dąbrowska

Amgen

Uwaga nr 1:
Komentarz wnioskodawcy odnosi się do trybu refundacji leku Xgeva (denosumab). Wnioskodawca zauważa, że „Obecnie trwają prace w zakresie udostępnienia leku Xgeva (denosumab) w ramach innego trybu finansowania tak, aby szpitale miały możliwość kontynuowania terapii tym lekiem (https://www.gov.pl/).”
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 2:
Uwaga wnioskodawcy odnosi się do komentarza analityków, w którym zaznaczono „W żadnej z odnalezionej rekomendacji klinicznej nie odniesiono się bezpośrednio do populacji docelowej przedmiotowego wniosku refundacyjnego”. Wnioskodawca podkreślił słuszność komentarza analityków Agencji.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 3:
Komentarz wnioskodawcy odnosi się do uwagi dotyczącej udziału populacji z przerzutami z guzów litych oraz populacji ze szpiczakiem plazmocytowym. Wartości zostały przyjęte arbitralnie. Bazują na prognozie liczby chorych mogących korzystać z leczenia denosumabem w kolejnych latach refundacji. Nie przedstawiono założeń dotyczących stopniowego przejmowania rynku przez wnioskowaną technologię.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 4:
Komentarz wnioskodawcy odnosi się do ograniczenia dotyczącego wybiórczego przedstawienia wyników jednokierunkowej analizy wrażliwości. Wnioskodawca tłumaczy przedstawienie kluczowych wyników analizy wrażliwości „celem zachowania przejrzystości” w AE. Ewaluacja wszystkich wyników wariantów umożliwia ocenę wpływu poszczególnych czynników na końcowy wynik AE.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


W uwadze nr 5 wyjaśniono wątpliwości wskazane przez analityków Agencji dotyczące wykorzystanych źródeł informacji odnoszących się do liczebności populacji docelowej, a także wskazano dane bibliograficzne.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


Uwaga nr 6:
Uwaga stanowi komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wskazanych przez analityków Agencji ograniczeń AWB wnioskodawcy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


W uwadze nr 7 potwierdzono zaistnienie rozbieżności założenia wnioskodawcy ze wskazywanym we wniosku poziomem sprzedaży. Wskazano, iż kwestia ta została zaktualizowana poprzez modyfikację elementów wniosku, w ramach której przesłano nową odpowiadającą AWB deklarację dostaw wnioskowanego leku.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


Uwagi nr 8 i 9:
Uwagi stanowią komentarz i dodatkowe wyjaśnienie dotyczące wskazanych przez analityków Agencji ograniczeń AWB wnioskodawcy.
Uwagi te nie wpływają na wnioskowanie z AWA.


W uwadze nr 10 przedstawiono własną interpretację liczebności populacji oszacowanej przez eksperta ankietowanego przez Agencję.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Edyta Cichocka

Uwagi stanowią komentarz do aktualnej praktyki klinicznej oraz efektywności leczenia luspaterceptem.

Uwagi nie wpływają na wnioskowanie.

2.

Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek

3.

Marek Karasiewicz

4.

Agnieszka Kowalik

5.

Katarzyna Lisowska

6.

Agnieszka Michalska

7.

Katarzyna Olszewska

8.

Anna Owczarek

9.

Iwona Pietkun

10.

Jagoda Rytel

11.

Elżbieta Wiater

12.

Agnieszka Wierzbicka

13.

Joanna Góra-Tybor

14.

Aleksandra Rudnicka

15.

Julita Dziamska

16.

Katarzyna Pawluczyk
(przedstawiciel wnioskodawcy)

Uwagi stanowią odpowiedzi na niektóre niezgodności analiz względem wytycznych HTA, ograniczenia zidentyfikowane przez Agencję oraz rozbieżności w obliczeniach wyników punktów końcowych w AKL.

Uwagi nie wpływają na wnioskowanie.

1.

Prof. dr hab. n. med.

Maciej Kupczyk

Uwaga ogólna

W uwadze przedstawiono opinię dotyczącą mechanizmu działania dupilumabu, przedstawiono dane dotyczące skuteczności produktu oraz wskazano na akceptowalny profil bezpieczeństwa.

Zaznaczono, że ze względu na odmienny mechanizm działania niż inne obecnie dostępne leki biologiczne, wnioskowana technologia przynosi korzyści u pacjentów ze współistniejącymi chorobami tj. atopowym zapaleniem skóry, przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych z polipami nosa, alergicznym nieżytem nosa.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

2.

Marta Polkowska

Sanofi-Aventis Sp. z o.o.

Uwagi dotyczące metodologii porównań pośrednich oraz heterogeniczności porównywanych populacji w przeglądach uwzględnionych w AWA; rozdział 4.2.2.1, str. 56; rozdział 4.3, str. 61

Uwaga stanowi powtórzenie argumentów przedstawionych w analizach wnioskodawcy dotyczących uwzględnionych w AKL porównań pośrednich oraz wskazanie, że wyniki porównania zaprezentowanego w analizie PBAC 2020 przytoczonego w AWA, pochodzą z porównania pośredniego o innej metodologii niż porównania włączone do AKL wnioskodawcy.

W analizie klinicznej wnioskodawcy uwzględniono 2 porównania pośrednie – Bateman 2020, w którym wykorzystano wyniki z podgrup pacjentów, w celu uzyskania niskiej heterogeniczności porównywanych subpopulacji oraz porównanie własne, które z kolei miało na celu zapewnienie największej spójności ze wskazaniem wynikającym z wnioskowanego programu lekowego.

W opinii analityków, pomimo dopasowania populacji dla komparatorów w porównaniu pośrednim Bateman 2020, pełne zniwelowanie różnić w czynnikach wpływających na skuteczność leczenia pomiędzy badaniami nie było możliwe z uwagi na m.in. różne kryteria włączenia, wyłączenia oraz definicje punktów końcowych.

Wyniki obydwu porównań przedstawionych przez Wnioskodawcę należy interpretować z ostrożnością.

Ograniczenia porównań pośrednich zostały przedstawione w rozdz. 4.1.4. AWA.

Należy zaznaczyć, iż w ramach AWA wyniki oraz komentarz zawarte w publikacji PBAC 2020 zostały przedstawione jako dodatkowe informacje w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


Uwaga dotycząca xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx rozdział 5.3.4, str. 75; rozdział 5.4, str. 77; rozdział 6.3.3, str. 84; rozdział 6.4, str. 88; rozdział 11, str. 96-97

Xxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx xxxxxx xxxx xxxxxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxx xxxx xxxxxx xxxx.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Marta Polkowska

Sanofi-Aventis
Sp. z o.o.

Rozdział 4.1.1, tab. 12, str. 27

Uwaga wnioskodawcy stanowi powtórzenie wyjaśnień przedstawionych w uzupełnieniu analiz HTA względem minimalnych wymagań dot. wyboru komparatora.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


Rozdział 4.3, str. 39

Uwaga wnioskodawcy stanowi komentarz do opisanych w AWA wyników badania LIBERTY AD ADOL.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


Rozdział 4.3, str.39; Rozdział 11, str. 73

Uwaga wnioskodawcy stanowi komentarz do opisanych w AWA wyników badania LIBERTY AD ADOL oraz powtórzenie opisanych w analizach HTA wytycznych klinicznych.

Należy przy tym wskazać, że w AWA nie kwestionowano skuteczności klinicznej dupilumabu, a jedynie przedstawiono wszelkie odnalezione ograniczenia AKL wnioskodawcy oraz badania LIBERTY AD ADOL.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


Rozdział 6.3, tab. 33, str. 60

Uwaga wnioskodawcy stanowi komentarz do oszacowań liczby pacjentów przedstawionych w opiniach ekspertów ankietowanych przez Agencję.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


Rozdział 8, str. 66; Rozdział 11, str. 74

Uwaga wnioskodawcy stanowi komentarz do przedstawionych w AWA uwag do zapisów proponowanego programu lekowego.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

2.

Roman Nowicki

Uwaga ogólna

W uwadze podkreślono istotność stanu klinicznego, jakim jest AZS oraz przedstawiono argumenty przemawiające za objęciem refundacją dupilumabu.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


Rozdział 4.3, str.39

Uwaga stanowi komentarz do opisanych w AWA wyników badania LIBERTY AD ADOL.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.


Rozdział 8

Uwaga stanowi komentarz do przedstawionych w AWA uwag do zapisów proponowanego programu lekowego.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Krzysztof Kornas

Przedstawiciel firmy
AstraZeneca

Uwaga 1

Dotyczy komentarza analityków Agencji odnośnie niewłaściwego zdefiniowania interwencji w analizie ekonomicznej oraz niezachowania zgodności komparatorów pomiędzy AKL, AE i BIA. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Jacek Kalinowski

Uwaga 1: grupa limitowa
Należy mieć na uwadze, że wnioskodawca nie przedstawił żadnych przesłanek uprawniających do takiego wnioskowania, udowadniając w analizach porównywalną skuteczność, w przedmiotowej sprawie analitycy podtrzymują stanowisko.

Uwaga 2: BSC/BAT jako komparator
Nie można się zgodzić z twierdzeniem, że potencjalne wprowadzenie do refundacji ropeginterferonu mogłoby spełnić oczekiwania i potrzeby kliniczne chorych. Wyniki badań klinicznych, w których znaczna część pacjentów rezygnuje z terapii po niespełna roku stosowania oraz opinie europejskich agencji HTA, wyraźnie wskazują, że zastosowanie ropeginterferonu nie przynosi dodatkowych korzyści w porównaniu z hydroksymocznikiem lub pegylowanym interferonem. Nie można uznać, że inne opcje terapeutyczne są nieosiągalne lub istnieje systemowy brak dostępności do innych opcji leczenia – brak wniosków o RDTL. W tym miejscu należy doprecyzować, że czerwienica prawdziwa jest jednostką chorobową trudną w prowadzeniu, nie można również mówić o całkowitym wyleczeniu pacjenta.

Uwaga 3: jakość badania CONTINUATION-PV
Uwaga niezasadna, odpowiedź nie dotyczy wpływu ograniczenia na jakość uzyskiwanych wyników oraz wnioskowanie na ich podstawie.

Uwaga 4: analiza kliniczna przeprowadzona w AWA
Uwaga niezasadna, analitycy Agencji w jasny i przejrzysty sposób uzasadnili celowość przedstawianych informacji, ich ograniczenia oraz wnioski, w AWA przedstawiono również pełne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa ropeginterferonu uwzględnione w podsumowaniu.

Uwaga 5: podsumowanie analizy klinicznej
Analitycy w toku prac nad raportem oraz mając na uwadze postępowania w sprawach powiązanych ze wskazaniem kierowali się doborem punktu końcowego mającego bezpośrednie przełożenie na praktykę kliniczną w przypadku skuteczności interwencji. Niepodważalnie uzyskanie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR) przekłada się na mniejsze wykorzystanie zasobów ochrony zdrowia w postaci braku konieczności wenesekcji oraz przyczynia się do uzyskania stabilnej kontroli nad chorobą pacjentów. W związku z czym celem porównania skuteczności analizowanych opcji terapeutycznych zdecydowano się ograniczyć do CHR, zachowując wykazane ograniczenia wnioskowania na tej podstawie.

Uwaga 6: okoliczności opisane w artykule 13 UoR
Analitycy wykazali w ramach raportu, że otwarta faza badania CONTI-PV wiązała się z jawnym błędem selekcji populacji wpływającym na grupę badanych pacjentów i uzyskiwane w ten sposób wyniki, w związku z czym nie spełnia ustawowej definicji wykazania wyższości nad refundowaną technologią w badaniu RCT.

Uwaga 7: walidacja zewnętrzna modelu
Uwaga niezasadna, wnioskodawca nie przeprowadził walidacji w sposób zgodny z wytycznymi.

Uwagi 8, 9 i 11: brak udostepnienia treści przeprowadzonego badania ankietowego
Wnioskodawca nie spełnił wymogów określonych w rozporządzeniu, w związku z czym brak udostępnionych danych uniemożliwia weryfikację ostatecznych informacji, wyników, oszacowań dokonanych na tej podstawie.

Uwaga 10: koszt opcji refundowanych w czerwienicy prawdziwej – etopozyd, melfalan
Należy mieć na uwadze, że definicja alternatywnej opcji terapeutycznej obejmuje wszystkie technologie medyczne refundowane i mające zastosowanie w danym wskazaniu, przez co koszty ponoszone na refundację tych opcji powinny znaleźć swoje odzwierciedlenie.

Uwaga 12: analiza wrażliwości AWB
Analitycy w każdym miejscu, w którym dobór parametrów przez wnioskodawcę budził wątpliwość zgłosili uwagę lub ograniczenie, ponadto zauważono, że modyfikacji wymagałby silnik modelu ekonomicznego - rezygnacja z rozróżnienia na linie leczenia oraz zaproponowanie innych udziałów technologii wnioskowanej.

Uwaga 13: rozpowszechnienie ropeginterferonu
Wnioskodawca przedstawił zgodną argumentację z wnioskami analityków, nie wskazując żadnego dowodu na to, żeby ropeginterferon przejmowałby większy odsetek pacjentów leczonych z powodu czerwienicy prawdziwej niż pegylowany interferon.

Przedstawione uwagi nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

1.

Ewa Kamińska

Przedstawiciel firmy
Sanofi Pasteur

Rozdział 4.1.3.2, s. 39, Rozdział 4.3, str. 53, Rozdział 5.4, str. 66, Rozdział 11, str. 84

Dotyczy: ograniczenia wskazanego przez analityków Agencji w zakresie braku badań oceniających skuteczność kliniczną szczepionki VaxigripTetra w populacji dzieci powyżej 35 miesiąca życia.

Wnioskodawca przedstawił argumenty wskazujące na możliwość ekstrapolacji wyników uzyskanych w badaniu Pepin 2019 na populację starszych dzieci. Analitycy Agencji pozostają jednak na stanowisku, iż ograniczeniem powyższej analizy jest brak badań dotyczących skuteczności klinicznej VaxigripTetra w populacji dzieci starszych. Niemniej należy wziąć pod uwagę dostępność badań dotyczących immunogenności w tych grupach pacjentów.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

2.

Ernest Kuchar

Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Wakcynologii

Rozdział 3.2 str. 19

Dotyczy: informacji dotyczących zapadalności na grypę w sezonie 2020/2021 cytowanych za Flu&COVID-19 Meeting 2021.

Prof. E. Kuchar wskazuje, że spadek zachorowalności jest wynikiem nie tylko działań przeciwepidemicznych, ale również pandemii COVID 19, która zakłóciła monitorowanie i zgłaszanie zachorowań na grypę.

Komentarz stanowi dodatkowe źródło informacji i nie wpływa na wnioskowanie.

1.

GSK Services Sp. z o. o.

Uwaga nr 1:
Wnioskodawca odniósł się do danych NFZ oraz porównał je z danymi z AWA Lynparza.

Uwaga nr 2:
Analitycy Agencji w ramach opisu wytycznych klinicznych wskazywali również wytyczne opublikowane po rejestracji wnioskowanego wskazania dla niraparybu. Przytoczony przez wnioskodawcę fragment znajduje się tuż pod informacją, iż niraparyb jest rekomendowany wg wytycznych NCCN 2021, ASCO 2020 oraz NICE 2021.

Uwaga nr 3:
Wnioskodawca wskazał, jakie narzędzie zostało wykorzystane w celu odczytania danych z wykresów.

Uwaga nr 4: Odpowiedź wnioskodawcy może sugerować, iż istnieją bardziej aktualne wyniki badania PRIMA, ale nie zostały one udostępnione/opublikowane. Nie podano powodu takiego działania.
Mediana OS w badaniu PRIMA nie została podana, co uzasadniono niską wiarygodnością oszacowań.

Uwaga nr 5, 6, 7:
Odpowiedź wnioskodawcy stanowi uzasadnienie lub wyjaśnienie ograniczeń zgłaszanych przez analityków Agencji w części ekonomicznej AWA.

Przedstawione uwagi nie zmieniają wnioskowania z AWA.

2.

Piotr Perkowski

AstraZeneca Pharma Poland
Sp. z o.o.

Uwaga nr 1:
Zwrócono uwagę na istotną kwestię różnic w czasie podawania NIR i OLA określonych w ocenianym i aktualnie obowiązującym programie lekowym. Mogą one generować różnice w kosztach porównywanych terapii, których nie uchwycono w analizie CMA wnioskodawcy, ze względu na przyjęcie zbyt krótkiego horyzontu czasowego. Przy czym wnioskodawca nie przedstawił Agencji aktualnych danych z badania PRIMA, co utrudnia wskazanie właściwego horyzontu analizy. Biorąc pod uwagę ograniczenia odnoszące się do długości terapii OLA wskazane w aktualnie obowiązującym programie lekowym oraz brak takowych w ocenianym programie dla NIR, widoczne różnice w kosztach powinny być generowane od 2 roku horyzontu czasowego. W takich okolicznościach koszty po stronie OLA zaczną się zmniejszać w stosunku do NIR, z uwagi na fakt, że leczenie komparatorem nie będzie kontynuowane u wszystkich pacjentek (m.in. u tych, które uzyskają całkowitą odpowiedź na leczenie), co może istotnie wpływać na zmianę wnioskowania z analizy.

Uwaga nr 2:
Analitycy Agencji zaakceptowali przedstawioną CMA dla porównania NIR z OLA ze względu na brak różnic istotnych statystycznie w PFS, mając na uwadze ograniczenia przeprowadzonego porównania pośredniego oraz stwierdzając, że różnice między nimi nie są istotne klinicznie. Takie postępowanie dopuszcza wykonanie CMA według Wytycznych Agencji z 2016 r. Wnioskodawca nie przeprowadził porównania pośredniego dla bezpieczeństwa, a analitycy Agencji ograniczyli się do przedstawienia zestawienia wyników odnoszących się do bezpieczeństwa, m.in. ze względu na brak danych dla NIR w analizowanej podgrupie pacjentek z mutacją BRCA 1/2. Warto zauważyć, że przedstawione w uwagach wyniki porównania pośredniego uwzględniają zarówno pacjentów, którzy przyjmowali stałą dawkę NIR (300 mg), jak i zindywidualizowaną. W związku z czym mogą one nie odzwierciedlać rzeczywistego bezpieczeństwa NIR związanego z zarejestrowanym dawkowaniem. Słusznie zwrócono uwagę, że możliwe jest, że między porównywanymi technologiami istnieją różnice w profilu bezpieczeństwa, a co za tym idzie możliwe jest, że wystąpią koszty różniące związane ze zdarzeniami niepożądanymi. Uwzględniając jednak opinie ekspertów klinicznych, ankietowanych przez Agencję (którzy wskazali, że zdarzenia niepożądane NIR występują najczęściej w początkowym okresie leczenia, a następnie ze względu na ustabilizowanie dawkowania następuje ich istotny spadek) wydaje się, że koszty te nie powinny istotnie wpływać na wyniki analizy.

Uwaga nr 3:
W CMA uwzględniono średni (arytmetyczny) koszt za 1 mg OLA, ze względu na przyjęte średnie dawkowanie z badania. To prawda, że nie ma różnic w koszcie tabletek OLA (100 mg i 150 mg), jednak różnica ta występuje przy rozpatrywaniu kosztu za 1 mg OLA. W AWA zwrócono uwagę na przedmiotowe ograniczenie i przeprowadzono oszacowania własne, które uwzględniały zgłoszone wątpliwości.
W CMA nie uwzględniano efektów zdrowotnych porównywanych terapii, w związku z czym nie odnoszono się do efektywności kosztowej NIR. W oparciu o raport oceniający EMA 2020 dla NIR uznano, że odsetek pacjentek (z niższą wagą i niższą liczbą trombocytów we krwi) uwzględniony przy obliczaniu planowanego dawkowania NIR, jest poprawny. Był on porównywalny w obu grupach pacjentek w badaniu PRIMA, zarówno tych które przyjmowały stałe dawki leku oraz tych które miały zindywidualizowane dawkowanie.

Uwaga nr 4:
Podkreślono ograniczenie w postaci zmiany protokołu w zakresie dawkowania w badaniu PRIMA. Analitycy Agencji zgadzają się, że obniża to jakość badania, natomiast warto zwrócić uwagę, iż analizy eksploracyjne w podgrupach pacjentek otrzymujących różne dawki początkowe nie zmieniały wnioskowania w zakresie skuteczności. Uwaga nr 5: Uwaga dotyczy porównania pośredniego pomiędzy NIR a OLA. Zgłaszający uwagi wskazał na różnice w wielkości korzyści klinicznej w postaci wydłużenia mediany PFS (w ocenie badaczy) w grupach NIR i OLA w porównaniach z placebo, potwierdzając jednocześnie brak istotnych statystycznie różnic w skuteczności pomiędzy NIR a OLA.

Przedstawione uwagi nie zmieniają w większości wnioskowania z AWA.

3.

Anita Chudecka-Głaz

Uwaga nr 1:
Uwaga stanowi uzasadnienie dla objęcia refundacją NIR we wnioskowanym wskazaniu.

Uwaga nr 2:
Zgłaszająca uwagi uznaje, że ocena jakości życia nie ma uzasadnienia stosowania w ocenianym programie lekowym.

Przedstawione uwagi nie zmieniają wnioskowania z AWA.

1.

Adam Bierut Ferring Pharmaceuticals Poland Sp. z o.o.

Uwaga 1. XXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.

Uwaga 2. dotyczy wskazania przez autorów publikacji Miehlke 2018 ograniczeń wnioskowania o skuteczności budezonidu w chorobie Crohna W trakcie weryfikacji źródeł dowodów naukowych analitycy Agencji zwrócili uwagę na zapis: The gastro-resistant controlled-ileal release formulation (Entocort) starts to release drug from the proximal jejunum onward (pH 5.5), whereas the multimatrix formulation (Cortiment) releases drug throughout the colon (pH 7.0) and as a result is licensed only for ulcerative colitis and not for collagenous colitis or Crohn’s disease. Autorzy publikacji podkreślają, że ze względu na warunki uwalniania substancji czynnej, produkt leczniczy Cortiment MMX zarejestrowany był wyłącznie w leczeniu chorych z WZJG, nie w leczeniu jednego z mikroskopowych zapaleń jelit lub choroby Crohna.

Uwaga 3., 4. i 11. dotyczy doboru komparatorów w analizach XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.

Uwagi od 5. do 10. stanowią dyskusję wnioskodawcy z ograniczeniami analizy wpływu na budżet wskazanymi przez analityków Agencji. Analitycy podtrzymują stanowisko oraz zasadność wskazanych ograniczeń.

Uwaga 12. dotyczy wyników analiz wrażliwości dla analizy wpływu na budżet wnioskodawcy Analitycy Agencji zwracają uwagę, że testowany parametr analizy wrażliwości wiążę się z największą niepewnością oszacowań, przez co należy zwrócić uwagę na wiarygodność danych, którymi posłużono się do oszacowań.

1.

r. pr.
Agata Zalewska-Gawrych

(Pełnomocnik Wnioskodawcy)

Uwaga nr 1:

Uwaga stanowi komentarz do ograniczenia analizy klinicznej wskazanego przez Agencję dot. jakości metodologicznej publikacji Blanco 2013.

Badania przekrojowe nie są w stanie potwierdzić związku przyczynowo-skutkowego, a jedynie związek korelacyjny przez co podejmowany problem jest narażony na efekt potwierdzenia konsekwencji. Wytyczne kliniczne również wskazują na brak rozpoznania związku przyczynowo-skutkowego. W związku z czym waga dowodu jest niższa, a Blanco 2013 nie stanowi bezpośredniego potwierdzenia rozważanej relacji. Badania przekrojowe poprzez obecność korelacji dostarczają wstępnych dowodów na możliwą obecność relacji lub potwierdzają już ugruntowany i rozpoznany związek przyczynowo-skutkowy. Nie służą jednak do potwierdzania związku przyczynowo-skutkowego. W takich przypadkach dowód numeryczny można wzmocnić, jednakże Blanco 2013 nie dopasowuje efektu zmiennych poprzez analizę wieloczynnikową czy nie podejmuje rozważenia zmiennych zakłócających. Rodzi to wątpliwości co do precyzji oszacowanego efektu względem prawdziwego efektu.

Uwaga Wnioskodawcy dotyczy faktycznie kwestii obiektywnego braku dowodów naukowych wskazujących na samodzielny, klinicznie istotny efekt sposobu wykorzystania igieł na występowanie zwiększonej ilości hipoglikemii, w szczególności ciężkiej hipoglikemii związanej z koniecznością hospitalizacji. W uproszczeniu, Wnioskodawca dokonał połączenie trzech (samodzielnie poprawnych informacji):

1. Wielokrotne stosowanie igieł stanowi jeden z wielu czynników ryzyka wystąpienia niewyjaśnionych incydentów hipoglikemii. (Blanco 2013)

2. W populacji ogólnej przypadki hipoglikemii mają określony rozkład ciężkości – u pacjentów stosujących jednorazowo igłę jest to 19%, natomiast u pacjentów stosujących igły wielokrotnie jest to ok 33%. Szacuje się, że liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii wynosi 4,5 (u pacjenta na rok wśród pacjentów z ≥1 epizodem hipoglikemii). Dane przyjęte przez wnioskodawcę.

3. Ciężkie incydenty hipoglikemii związane są z obniżeniem jakości życia (wpływ na QALY) oraz z wykorzystaniem policzalnych zasobów systemu ochrony zdrowia

- w ciągu logicznym prowadzącym do wniosku, że:

wielokrotne wykorzystanie igieł (na poziomie populacyjnym), prowadzi samodzielnie do ciężkich incydentów hipoglikemii związanych są z obniżeniem jakości życia (wpływ na QALY) oraz z wykorzystaniem policzalnych zasobów systemu ochrony zdrowia.

Powyższe twierdzenie nie znajduje wystarczającego oparcia w zgromadzonym materiale dowodowym. W szczególności wyniki modelu ekonomicznego i modelu wpływu na budżet nie poddają się pozytywnej walidacji zewnętrznej – Wnioskodawca szacuje pozytywny wpływ samodzielnego czynnika „zmiany sposobu wykorzystania igieł” na postulowane oszczędności z perspektywy płatnika publicznego na poziomie 82 mln zł – związanych z redukcją kosztów leczenia hipoglikemii - i ponad 30 mln zł związanych z optymalizacją wykorzystania insuliny. Brak jest przekonującej referencji zewnętrznej, potwierdzającej postulowaną skalę oszczędności. Równocześnie koncentracja modelu ekonomicznego Wnioskodawcy na powyższym ciągu logicznym, spowodowała ograniczone odzwierciedlenie na etapie analizy podstawowych kwestii związanych z kwestią dostępności igieł do wstrzykiwaczy, w szczególności:

• bólu związanego z dokonywaniem wstrzyknięcia stopniowo tępiącą się igłą,
• rozwojem miejscowej lipohypertrofii, związanej z kontynuacją wstrzyknięć w jednym obszarze,
• stopniem stosowania się Pacjentów do zaleceń prawidłowej rotacji miejsc wstrzyknięcia – utrudnionej w przypadku stopniową tępiących się igieł.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 2:

Uwaga stanowi komentarz do ograniczenia analizy klinicznej wskazanego przez Agencję dot. użycia ryzyka względnego zamiast ilorazu szans.

Koncept wskaźnika ryzyka względnego (RR) wymaga danych na temat zapadalności. Nie jest możliwym uzyskanie danych na temat zapadalności, a co za tym idzie obliczenie RR w badaniach kliniczno-kontrolnych oraz przekrojowych. W pewnym warunkach oszacowania wskaźników RR, OR, PR lub POR zbiegają ku sobie (założenie o chorobach rzadkich oraz założenie o zdarzeniach występujących w krótkim okresie czasu), lecz nie jest to sytuacja typowa. PR i POR posiadają konstrukt matematyczny identyczny kolejno względem RR oraz OR, lecz nie są tożsamymi wskaźnikami, a odpowiednikami dla badań przekrojowych. Wiążą się z tym również kwestie interpretacyjne. Wskaźnik PR jest zorientowany na rozpowszechnienie choroby, a nie ryzyko wystąpienia. Stąd, wymienne stosowanie oznaczeń wskaźników RR i PR nie jest uprawnione przez co może wprowadzać w błąd i powinno zostać uściślone. Prawdą jest, że wybór stosownego wskaźnika spośród możliwych jest kwestią arbitralną i wybierając go należy bazować na sytuacji numerycznej, podłożu problemowym oraz celach badawczych.

Uwaga ma charakter uzupełniający i nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 3:

Uwaga stanowi dodatkowy komentarz do ograniczenia analizy klinicznej wobec wyników metaanalizy wnioskodawcy – zbadania przyczyn heterogeniczności i dodatkowe analizy wrażliwości.

Wnioskodawca przedłożył dodatkowe, uzupełniające analizy i komentarze wobec badań, które wykazywały odmienny trend RR w stosunku do większości prac włączonych do metaanalizy.

Uwaga ma charakter uzupełniający i nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 4:

Uwaga stanowi komentarz do ograniczenia analizy ekonomicznej oraz analizy wpływu na budżet wskazanego przez Agencję dot. szacowania liczebności populacji (pominięcie grupy pacjentów stosujących GLP-1). Agencja podtrzymuje swoje stanowisko wskazane w AWA.

Uwaga ma charakter wyjaśniający intencje wnioskodawcy.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 5:

Uwaga stanowi komentarz do ograniczenia analizy ekonomicznej i analizy wpływu na budżet w zakresie epizodów hipoglikemii.

Wnioskodawca nie rozważa innych czynników wymienianych przez publikacje jak i ekspertów obszarowych, uznawanych za równoważne w powstawaniu lipohipertrofii, jak np. liczba iniekcji, rodzaj insuliny, dawka, obrót miejsca wkłucia itd. Należy przedstawić zestawienie wpływu poszczególnych czynników. Nie należy uznawać jednego czynnika za krytyczny bez przeprowadzenia szczegółowej analizy. Brak analizy wieloczynnikowej, podziału na grupy oraz rozważenia czynników zakłócających w Blanco 2013 utrudnia wskazanie wielokrotnego stosowania igieł jako samodzielnego czynnika wpływającego na epizody niewyjaśnionej hipoglikemii. Ponadto, generalizowanie epizodów niewyjaśnionej hipoglikemii do wielokrotnego wkłuwania się, bazując na pojedynczym dowodzie i związku korelacyjnym stanowi dowód o niskiej jakości.

Przedstawiona uwaga Wnioskodawcy postuluje kilka zagadnień, które znajdują oparcie w materiale dowodowym:

• najlepiej udokumentowanym powikłaniem związanym z wielokrotnym użyciem igieł jest lipohipertrofia,
• dalsze podawanie insuliny w miejsca objęte lipohipertrofią może mieć wpływ na kontrolę glikemii, KOMENTARZ: w szczególności przy kontynuowaniu nieprawdłowej techniki wstrzyknięcia – brak rotacji miejsca wstrzyknięcia.
• jedynym istotnym z perspektywy kosztowej powikłaniem związanym z wielokrotnym użyciem igieł są epizody niewyjaśnionej hipoglikemii KOMENTARZ: istotne koszty związane są z wystąpienie ciężkich epizodów hipoglikemii, które z kolei związane są z szeregiem innych czynników jak: niedostosowanie dawki insuliny, pominięcie lub wielkość posiłku, poziomu aktywności fizycznej.

Prawdziwości (częściowej) powyższych twierdzeń, nie można równocześnie traktować jako dowód na prawdziwość ciągu logicznego wykorzystanego w analizach Wnioskodawcy postulującego, że „wielokrotne wykorzystanie igieł (na poziomie populacyjnym), prowadzi samodzielnie do ciężkich incydentów hipoglikemii związanych są z obniżeniem jakości życia (wpływ na QALY) oraz z wykorzystaniem policzalnych zasobów systemu ochrony zdrowia”.

Powyższe twierdzenie nie znajduje wystarczającego oparcia w zgromadzonym materiale dowodowym.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie


Uwaga nr 6:

Uwaga stanowi komentarz do badania ankietowego przeprowadzonego przez Polskie Stowarzyszenie Diabetyków.

Uwaga ma charakter informacyjny.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 7:

Uwaga do oszacowania miesięcznego zużycia igieł – w tabeli Miesięczne zużycie igieł (powyżej) w kolumnie 3 pn. „średnia krotność”.

Uwaga ma charakter informacyjny.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 8:

Uwaga do oszacowania kosztów leczenia hipoglikemii.

Wnioskodawca prowadzi polemikę dotyczącą szacowania hipoglikemii jako powikłania wielokrotnego stosowania igieł.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 9:

Uwaga do przeprowadzenia analizy w horyzoncie dożywotnim.

Przedstawiona przez wnioskodawcę w komentarzu argumentacja nie jest wystarczająca.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 10:

Uwaga do scenariusza podstawowego – zmiany w wartości dla efektu klinicznego tzw. Metaanaliza”.

W uproszczeniu, Wnioskodawca dokonał połączenie trzech (samodzielnie poprawnych informacji) - patrz komentarz wyżej.

Wielokrotne stosowanie igieł stanowi jeden z wielu czynników ryzyka wystąpienia niewyjaśnionych incydentów hipoglikemii. (Blanco 2013).

W populacji ogólnej przypadki hipoglikemii mają określony rozkład ciężkości – W populacji ogólnej przypadki hipoglikemii mają określony rozkład ciężkości – u pacjentów stosujących jednorazowo igłę jest to 19%, natomiast u pacjentów stosujących igły wielokrotnie jest to ok 33%. Szacuje się, że liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii wynosi 4,5 (u pacjenta na rok wśród pacjentów z ≥1 epizodem hipoglikemii). Dane przyjęte przez wnioskodawcę. Ciężkie incydenty hipoglikemii związane są z obniżeniem jakości życia (wpływ na QALY) oraz z wykorzystaniem policzalnych zasobów systemu ochrony zdrowia

- w ciągu logicznym prowadzącym do wniosku, że:

• wielokrotne wykorzystanie igieł (na poziomie populacyjnym), prowadzi samodzielnie do ciężkich incydentów hipoglikemii związanych są z obniżeniem jakości życia (wpływ na QALY) oraz z wykorzystaniem policzalnych zasobów systemu ochrony zdrowia. Powyższe twierdzenie nie znajduje wystarczającego oparcia w zgromadzonym materiale dowodowym.

W szczególności wyniki modelu ekonomicznego i modelu wpływu na budżet nie poddają się pozytywnej walidacja zewnętrznej – Wnioskodawca szacuje pozytywny wpływ samodzielnego czynnika „zmiany sposobu wykorzystania igieł” na postulowane oszczędności z perspektywy płatnika publicznego na poziomie 82 mln zł – związanych z redukcją kosztów leczenia hipoglikemii – i ponad 30 mln zł związanych z optymalizacją wykorzystania insuliny.

Brak jest przekonującej referencji zewnętrznej, potwierdzającej postulowaną skalę oszczędności.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 11:

Uwaga do scenariusza wrażliwości – zmiany w wartości dla efektu klinicznego z publikacji Blanco 2013”.

Uwaga niezasadna – przyjęte podejście prezentacji wyników wskazuje na ograniczenia modelu Wnioskodawcy.

Scenariusz podstawowy przedstawiony przez Agencję, przyjmował efekt kliniczny w oparciu o uznany za wiarygodny zestaw danych klinicznych oraz wskazywał na opłacalność kosztową interwencji. Scenariusz wrażliwości przedstawiony przez Agencję, został szczegółowo opisany w treści AWA, jako „mający za zadanie zobrazowanie problemu niskiej jakości metodologicznej danych wejściowych.”

Koncentracja modelu ekonomicznego Wnioskodawcy na pojedynczym ciągu logicznym (patrz komentarz do uwag powyżej), spowodowała ograniczone odzwierciedlenie na etapie analizy podstawowych kwestii związanych z kwestią dostępności igieł do wstrzykiwaczy, w szczególności: bólu związanego z dokonywaniem wstrzyknięcia stopniowo tępiącą się igłą, rozwojem miejscowej lipohypertrofii, związanej z kontynuacją wstrzyknięć w jednym obszarze, stopniem stosowania się Pacjentów do zaleceń prawidłowej rotacji miejsc wstrzyknięcia – utrudnionej w przypadku stopniową tępiących się igieł.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 12:

XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XX


Uwaga nr 13:

Uwaga dotycząca populacji docelowej, z której wykluczono pacjentów stosujących pompy insulinowe, które są refundowane ze środków publicznych jedynie do 26 r.ż. pacjenta z cukrzycą.

Uwaga wnioskodawcy ma charakter wyjaśniający i wskazuje założenia przyjęte przez wnioskodawcę.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 14:

Uwaga dotycząca warunków objęcia finansowaniem (treść niejawna).

Przedmiotem oceny na poziomie AWA, jest kształt propozycji warunków objęcia finansowaniem złożony przez Wnioskodawcę. „Negocjowalność” poszczególnych elementów propozycji na dalszych etapach procesu refundacyjnego nie uzasadniania ewentualnego braku spójności poszczególnych elementów wniosku o objęcie finansowaniem.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 15:

Uwaga dotycząca ilości zużywanych igieł na dobę i odsetka pacjentów skłonnych do zmiany postępowania.

Uwaga wnioskodawcy ma charakter wyjaśniający przyjęte założenia.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 16:

Uwaga dotycząca zaproponowanych przez Agencję założeń własnych w analizie wpływu na budżet.

Model wpływu na budżet przygotowany przez Agencję przedstawia scenariusze, z którymi w praktyce może się mierzyć system ochrony zdrowia.

W szczególności podstawowe scenariusze przyjęte przez Agencję nie uwzględniają postulowanego przez Wnioskodawcę pozytywnego wpływu samodzielnego czynnika „zmiany sposobu wykorzystania igieł” na oszczędności z perspektywy płatnika publicznego na poziomie 82 mln zł - związanych z redukcją kosztów leczenia hipoglikemii, jako nie znajdującego uzasadnienia w materiale dowodowym oraz nie poddający się walidacji zewnętrznej.

Model wpływu na budżet przygotowany przez Wnioskodawcę, skonstruowany został jako uzasadnienie wnioskowanych warunków o objęcie refundacją. Analiza wpływu na budżet, jako próba przewidzenia zachowania rynku, zawsze obarczona jest dużym poziomem niepewności. Agencja w sposób transparentny przedstawiła przyjęte założenia, co pozwala na racjonalne przyjęcie przez użytkownika scenariusza o najwyższym prawdopodobieństwie.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 17:

Uwaga dotycząca analizy SWOT, w której wskazano jako słabe strony: „Ewentualna refundacja ze środków publicznych XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX

XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX

XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XX


Uwaga nr 18:

Uwaga dotycząca analizy SWOT, w której wskazano jako słabe strony: „Wprowadzenie ww. wyrobów medycznych do systemu refundacji aptecznej spowoduje „zamrożenie cen” i usuniecie mechanizmów bezpośredniej konkurencji rynkowej.”

XXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX XXXXX XXXX XXXX

XX XXXXXXX XXXXX XXXXXX XXX XXX


Uwaga nr 19:

Uwaga dotycząca analizy SWOT, w której wskazano jako zagrożenie: „Ewentualna refundacja to prawdopodobnie dostęp do igieł tyko jednego producenta (dla pacjenta brak wyboru alternatywnych wyrobów medycznych w niższej cenie w ramach systemu refundacji).”

XXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX XXXXX XXXX XXXX XX XXXXXXX XXXXX XXXXXX XXX XXX


Uwaga nr 20:

Uwaga dotycząca analizy SWOT, w której wskazano jako zagrożenie: „Możliwe nadużycia preskrypcyjne – istnieje ryzyko, iż wyroby medyczne mogłyby być przepisywane niezgodnie z wnioskowanym wskazaniem refundacyjnym”.

Uwaga wnioskodawcy ma charakter wyjaśniający.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.


Uwaga nr 21:

Uwaga dotycząca analizy SWOT, w której wskazano jako zagrożenie: „Zasadne jest dążenie do tego, aby refundacja dotyczyła szerszej gamy produktów z grupy igieł do wstrzykiwaczy, tak aby zapewnić konkurencję cenową w tym obszarze.”

XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX XXXXX XXXX XXXXXX XXXXX

XXXX XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX


Uwaga nr 22:

XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX

XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX

XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XX XXXXXX XXXXX XXXX XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXXX XXXXX XXXX.


Uwaga nr 23:

XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX

XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XX XXXXXXX XXXXX XXXX XXXX XX XXXXXXX XXXXX XXXXXX XXX XXX XXXX

XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX


Uwaga nr 24:

XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXX XXXXXX XXXXX XXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXX XXXXXX XXXXXX

XXXXXX XXXXX XXXX XX XXXX XXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXXX

XXXXX XXXX XXXX XX XXXXXXX XXXXX XXXXXX XXX XXX