Materiały 2015

1.

Antoni Żarski – Bristol-Myers Squibb Polska sp. z o.o.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.1.3.2. str.32-33.
Przerwanie badania klinicznego przed jego planowanym zakończeniem w wyniku zaobserwowania dużej przewagi ocenianej interwencji wiąże się ze zwiększonym ryzykiem, iż zaobserwowana wielkość efektu będzie wynikiem przypadku (Pocock SJ, Hughes MD. Practical problems in interim analyses, with particular regard to estimation. Control Clin Trials. 1989 Dec;10(4 Suppl):209S-221S). Odnotowano liczne przykłady tego zjawiska, w tym przypadki skrajne, w których następne badania, lub wyniki uzyskane po podjęciu decyzji o nieprzerwaniu badania mimo zaobserwowania dużych różnic między interwencjami w analizie przejściowej, zmieniały początkowe wnioskowanie o skuteczności interwencji (Guyatt GH, Briel M, Glasziou P, Bassler D, Montori VM. Problems of stopping trials early. BMJ. 2012 Jun 15;344:e3863.).Komentarz analityków Agencji dotyczący ryzyka przeszacowania efektu niwolumabu w badaniu Robert 2014 z powodu jego przedwczesnego zakończenia został poparty empirycznymi dowodami systematycznego występowania takiego zjawiska w postaci analizy metaregresji przedstawionej w publikacji Bassler 2010 (Bassler D, Briel M, Montori VM, i in. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA. 2010 Mar 24;303(12):1180-7)., w której efekt ten był obecny nawet w przypadku zastosowania precyzyjnie określonych reguł dotyczących Rozpatrzone możliwości przerwania badania.Komentarz Agencji wydaje się tym bardziej uzasadniony w przypadku badania Robert 2014, jako że możliwość jego przerwania nie została przewidziana w protokole i nastąpiła w wyniku przypadkowej, nieplanowanej analizy wyników. W związku z tym Agencja podtrzymuje swoje stanowisko w tej kwestii.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.1.4. str. 33-34.
Ze względu na brak innej możliwości dokonania porównania niwolumabu z wemurafenibem, przeprowadzone porównanie pośrednie jest uzasadnione, jednak ze względu na ograniczone dane dotyczące wartości prognostycznej i predykcyjnej mutacji genu BRAF u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem różnice w zakresie statusu BRAF w populacjach poszczególnych badań uwzględnionych w porównaniu pośrednim stanowią jego ograniczenie.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwag do Rozdz. 5.1.1. str. 43, 5.3.1 str. 48 oraz 5.4 str. 51.
W obu ramionach (NIVO oraz każdy z komparatorów: DTIC, WEM, DBF) uwzględniono skuteczność IPI stosowanego w drugiej linii, a jedynie w ramionach komparatorów uwzględniono jego koszt. Oznacza to, że względem NIVO dodatkowy koszt naliczany po stronie komparatora nie jest związany z jego dodatkową skutecznością, a relacja kosztów/efektów w ramionach komparatorów jest zawyżona względem analogicznej relacji w ramieniu interwencji.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 5.1.1. str. 43, 5.3.1. str. 48 oraz 5.4 str. 51.
W badaniu Robert 2015 spośród pacjentów leczonych drugą linią po niwolumabie ponad połowa (45/84) stosowała ipilimumab, co czyni zasadnym uwzględnienie również jego kosztu w ramieniu NIVO. Wskazany w wytycznych schemat postępowania odbiega od aktualnej praktyki klinicznej w Polsce, gdzie iBRAF oraz iMEK nie są refundowane w drugiej linii leczenia. Możliwe jest więc, że zamiast nich w drugiej linii (po NIVO) stosowany będzie IPI.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 5.3.4. str. 49-50,
W AWA wskazano, że wariant obliczany w ramach obliczeń własnych Agencji „może być potraktowany jako jeden z wariantów analizy wrażliwości” [AWA str. 49]. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA, gdyż w porównaniu z dakarbazyną stosowanie niwolumabu pozostaje nieopłacalne (niwolumab nieefektywny kosztowo), a z wemurafenibem – opłacalne (dominacja lub efektywność kosztowa niwolumabu).

Komentarz do uwagi do Rozdz. 5.4. str. 51,
Analitycy AOTMiT nie kwestionują zasadności wyboru komparatorów, ale podkreślają ograniczenia płynące z wnioskowania o efektywności kosztowej na podstawie porównań z nieefektywnymi kosztowo terapiami.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Wiktor Janicki – Roche Polska Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.2.1.1. s. 31, Rozdz. 8 s. 54:
W analizie weryfikacyjnej w części dotyczącej oceny AKL informację o różnicach w OS i PFS między podgrupami wyodrębnionymi w zależności od obecności bądź braku przerzutów do narządów trzewnych przedstawiono jako informację dodatkową, a nie jako główne wnioski płynące z oceny AKL. W związku z wskazanymi przez Wnioskodawcę ograniczeniami tej analizy, w AWA nie prezentowano wyników liczbowych, natomiast zawarto odesłanie do odpowiednich rozdziałów AKL Wnioskodawcy, zawierających m.in. opis ograniczeń takiej analizy.
AWA zawiera informację o ograniczonej mocy statystycznej eksploracyjnych analiz PFS i OS w podgrupach pacjentów (Rozdz. 4.1.3.2., akapit Ograniczenia jakości badań wg Wnioskodawcy, p. 2, s. 29).
Uwaga analityków Agencji do zapisów projektu programu lekowego nie wskazuje konieczności zawężenia refundacji do subpopulacji z przerzutami do narządów trzewnych.
Uwaga nie wpływa na główne wnioski AWA.

1.

Mirosław Karawajczyk – NOVARTIS Poland Sp. z o. o.

Odnośnie do uwagi do Rozdz. 4.1.4, str. 33, str 55
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Odnośnie do uwagi do Rozdz. 4.2.2.1, str. 52 oraz 4.3, str 55
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
W AWA nie kwestionowano zmian wprowadzanych w trakcie uzgodnień programu lekowego. Przedłożone przez Wnioskodawcę analizy jak i AWA są zgodne co do kwestii różnic między populacją analizy a populacją docelową programu lekowego.

Odnośnie do uwagi do Rozdz. 5.3, str. 67, 69
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Odnośnie do uwagi do Rozdz. 5.3.1, str. 67
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Odnośnie do uwagi do Rodz. 5.3.2, str. 68 oraz 6.3.1, str. 77
Uwagi zawarte w AWA dotyczyły braku przedstawienia w modelu wnioskodawcy sposobu oszacowania średniego kosztu opieki ambulatoryjnej, co skutkowało brakiem możliwości weryfikacji obliczeń. Zaznaczono jednocześnie, że koszt wizyt ambulatoryjnych nie ma istotnego przełożenia na wyniki analizy. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Odnośnie do uwagi do Rozdz. 6.1.2, str. 72
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Odnośnie do uwagi do Rozdz. 3.2. str. 14
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Odnośnie do uwagi do Rozdz. 6.1.2, str. 74
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Odnośnie do uwagi do Rozdz. 6.3.1, str. 77
Wnioskodawca przedstawił uszczegółowione źródło i sposób oszacowania przedmiotowego odsetka. Wyjaśnienie zmniejsza stopień niepewności związany z liczebnością populacji docelowej.

1.

Małgorzata Sieradzan

W AWA uwzględniono nieprawidłowe wartości dotyczące liczebności poszczególnych grup pacjentów biorących udział w badaniu Milanova 2014 (badanie dodatkowe zidentyfikowane przez analityków Agencji). W przypadku zmiany ww. wartości różnica pomiędzy średnimi zmianami poziomu iPTH przy zastosowaniu terapii parykalcytolem i alfakalcydolem jest nieistotna statystycznie.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Wnioskodawca przedstawił dodatkowe obliczenia do części analizy ekonomicznej, polegającego na modyfikacji parametrów w modelu CUA umożliwiające przeprowadzenie porównania parykalcytolu (PAR) podawanego doustnie z alfakacydolem (ALF) podawanym doustnie (0,25 mcg/dzień) w subpopulacjach PChN 3-4 oraz PChN 5 PD.
Z powodu braku stosowanych obliczeń na etapie wymagań minimalnych, nie podlegają one aktualnej ocenie. Przedstawienie obliczeń w ramach niniejszych uwag, nie pozwala na ich weryfikację - zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie. Agencja podtrzymuje stanowisko odnośnie pozostałych uwag zgłoszonych przez wnioskodawcę dotyczących poszczególnych części analizy ekonomicznej.

Uwaga dotycząca braku uwzględnienia przez Agencję opinii dwóch konsultantów w zakresie finansowania wnioskowanej technologii ze środków publicznych. Ww. opinie ekspertów nie zostały dopuszczone przez Agencję. Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie. W odniesieniu do uwagi dotyczącej wskazań dla terapii alfakalcydolem, należy zaznaczyć, iż w AWA zostało podkreślone, iż ChPL alfakalcydolu nie wymienia wskazania WNP u chorych na PChN, jednakże wymieniono wskazania, które wiążą się z WNP w tej populacji:

1. hipokalcemia, zwłaszcza u pacjentów ze schorzeniami prowadzącymi do upośledzenia hydroksylacji witaminy D w nerkach;
2. zaburzenia gospodarki wapniowej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek;
3. osteodystrofia nerkowa. Stanowisko Agencji dotyczące konieczności uwzględnienia alfakalcydolu jako komparatora ma swoje podstawy w wytycznych międzynarodowych, a także stanowiskach ekspertów klinicznych. Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Wnioskodawca nadal podtrzymuje swoje stanowisko, iż zgodnie z opinią eksperta obecnie parykalcytol podawany doustnie stosuje się u chorych jako II linię leczenia, po niepowodzeniu terapii alfakalcydolem.
Uwaga niezasadna. Zaznaczyć należy, iż zgodnie z danymi uzyskanymi z NFZ oraz URPL jedynym lekiem doustnym zawierającym parykalcytol na polskim rynku jest wnioskowany produkt, którego sprzedaż rozpoczęto w 2015 r. W pierwszym półroczu 2015 r. sprzedano jedynie 254 opakowania tego leku, co świadczy o niewielkim zapotrzebowaniu na ww. produkt. Trudno jest na tej podstawie wnioskować o liczbie chorych „po nieskuteczności leczenia alfakalcydolem” i umiejscowieniu terapii parykalcytolem W ii linii leczenia w aktualnej praktyce klinicznej.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Uwaga dotycząca przeprowadzenia przez wnioskodawcę analizy w populacji szerszej niż wnioskowana, ze względu na brak badań uwzględniających populację „po nieskuteczności leczenia alfakalcydolem”
Agencja podtrzymuje stanowisko o braku przesłanek klinicznych do zawężenia populacji docelowej i dowodów na skuteczność leczenia określonego we wniosku dla populacji zgodnej z wnioskiem. Zaznaczyć należy, iż pomimo iż w badaniu Sanchez-Alvarez 2013 pacjenci przyjmowali przed rozpoczęciem badania analogi witaminy D, to poddani zostali 4-tygodniowemu okresowi wash-out. Agencja pragnie zaznaczyć, iż WNP jest zaburzeniem przewlekłym, leczonym objawowo, więc stosowanie jednej interwencji nie wpływa na wyleczenia pacjenta i gdy jej wpływ ustaje ponownie dochodzi do powstania zaburzeń. Okres wash out stosuje się w celu uniknięcia efektu przenoszenia.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

W odniesieniu do uwag dotyczących braku danych naukowych dotyczących optymalnego poziomu iPTH w populacji w 3.-4. stadium PChN, należy zauważyć, iż według stanowiska Grypy roboczej zespołu krajowego Konsultanta Medycznego w dziedzinie nefrologii w dziedzinie rozpoznawania i leczenia powikłań mineralnych i kostnych przewlekłej choroby nerek (2013) „optymalne stężenia PTH w surowicy nie są znane, chociaż najpewniej zbliżone są do prawidłowych, zgodnych z normą laboratoryjną”. Według Stanowiska Ekspertów w zakresie stosowania parykalcytolu w przewlekłej chorobie nerek w 3-4. stadium, optymalne wartości PTH nie są znane, wydaje się, że powinny być zbliżone do normy laboratoryjnej, nie powinny przekraczać 120 pg/ml. Według NKF KDOQI 2003 terapia aktywną formą witaminy D rekomendowana jest w sytuacji, gdy stężenie 25-hydroksywitaminy D w surowicy wynosi >30 ng/Ml, a stężenie iPTH przekracza zakres normy dla danego stadium PChN (dla stadium 3.: >70 pg/Ml, dla stadium 4.: >110 pg/Ml). Tym samym należy zauważyć, iż nie ma jednoznacznie określonych wartości docelowych.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Uwaga dotycząca zasadności przyjęcia cynakalcetu i paricalcitolu i.v. jako komparatorów.
Uwaga niezasadna. Zgodnie z zapisami programów lekowych cynakalcet (Mimpara) oraz Paricalcitol kryteriami kwalifikacji do programu są przeciwwskazania do zastosowania innych opcji terapeutycznych (np.: paratyroidektomii), z tego względu nie stanowią one technologii opcjonalnych dla wnioskowanego produkty we wnioskowanym wskazaniu. Podczas gdy rozporządzenie MZ wskazuje, iż przegląd powinien zawierać porównanie z co najmniej jedną refundowaną technologią opcjonalną, a w przypadku braku refundowanej technologii opcjonalnej – z inną technologią opcjonalną”. Co więcej według Grypy roboczej zespołu krajowego Konsultanta Medycznego w dziedzinie nefrologii w dziedzinie rozpoznawania i leczenia powikłań mineralnych i kostnych przewlekłej choroby nerek (2013) leczenie kalcymimetykiem powinno mieć miejsce, szczególnie u chorych po ≥ 1 zabiegu operacyjnym usunięcia przytarczyc z nawrotem choroby, chorych z gruczolakiem/gruczolakami przytarczyc, u których leczenie operacyjne jest niemożliwe z powodu przeciwwskazań, np. niewydolności serca. Pomimo wątpliwości Agencja przedstawiła wyniki powyższych analiz.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Uwaga dotycząca stanowiska Ekspertów Forum Nefrologicznego z 2015 r. niezasadna. Ww. Stanowisko nie wyklucza zarówno stosowania parykalcytolu ze względu na nieskuteczność alfaklacydolu, jak i zamienne stosowanie dwóch preparatów.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Uwaga dotycząca zastąpienia alfakalcydolu parykalcytolem wg opinii Ekspertów.
Według stanowiska Ekspertów z 2015 r. paricalcitol skutecznie hamuje stężenie PTH, przy niskim ryzyku hiperkalcemii i hiperfosfatemii, niemniej jednak według wytycznych KDIGO 2009 jego dawkę, podobnie jak kalcytriolu należy zmniejszyć lub zaprzestać jego stosowania w przypadku występowania hiperkalcemii. Z uwagi na brak w analizie wnioskodawcy porównania parykalcytolu z alfakalcydolem w zakresie wpływu na powyższy parametr, trudno jest wnioskować o przewadze skuteczności terapii parykalcytolem.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Przytoczone badanie dotyczące większej śmiertelności pacjentów w badaniu retrospektywnym Teng 2003 dotyczy porównania terapii paryklacytolem i.v. i kalcytriolem i.v. Biorąc pod uwagę wyniki Teng 2003, Giacomo Calussi wskazał, iż roczne odsetki zgonów wynoszące 18% i 22,3 % dla parykalcytolu i kalcytriolu odpowiednio, bardziej sugerują szkodliwy efekt kalcytriolu niż korzystny parykalcytolu, zważywszy, iż śmiertelność pacjentów dializowanych w latach 1996-2000 w Stanach Zjednoczonych wynosiła 17-18%.
Należy zaznaczyć, iż pomimo iż alfaklacydol ulega w wątrobie hydroksylacji do kalcytriolu, nie można traktować tych związków jako tożsamych. Według ChPL Alfadiol proces powstawania kalcytriolu z alfaklacydolu jest regulowany przez klika mechanizmów, które chronią np.: przed przedawkowaniem.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

1.

Joanna Weber - Bracichowicz Hospira UK Ltd

Komentarz do uwagi dot. braku w podsumowaniu informacji o wynikach analizy minimalizacji kosztów:
Uwaga zasadna. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie z AWA.
Komentarz do uwagi dot. braku uwzględnienia adalimumabu jako potencjalnego komparatora:
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w AWA dotyczące słuszności uznania adalimumabu jako dodatkowego komparatora w populacji dorosłych pacjentów. Adalimumab jest finansowany podobnie jak infliksymab w ramach tego samego programu lekowego („Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna (chLC) (ICD-10 K 50)”) i stanowi najczęściej stosowaną i rekomendowaną alternatywną technologię lekową w danym wskazaniu”.
Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie z AWA.

1.

Joanna Weber– Bracichowicz HOSPIRA UK

Dotyczy uwagi do Rozdziału 3.6. – Uwaga niezasadna. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko odnośnie wyboru komparatora.
Dotyczy uwagi do Rozdziału 4.1.4. – Uwaga niezasadna. Przedstawianie wyników badania Turner 2010 w dodatkowych informacjach dot. skuteczności i bezpieczeństwa nie stanowi podstawy do wnioskowania: „AOTM akceptuje wnioskowanie na podstawie dowodów naukowych o niższej wiarygodności (…)”
Dotyczy uwagi do Rozdziału 5.3.1. i 5.4. – AOTMiT jest świadoma wyboru struktury modelu ekonomicznego w postaci drzewa decyzyjnego, jednocześnie podtrzymuje stanowisko własne przedstawione w rozdziale 5.3.1.„Ocena założeń i struktury modelu wnioskodawcy”.
Dotyczy uwagi do Rozdziału 5.3.4. – Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w rozdziale 5.3.4. „Obliczenia własne Agencji”.
Dotyczy uwagi do Rozdziału 5.4. – Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w rozdziale 5.3.2. „Ocena danych wejściowych do modelu”.