Materiały 2015

1.

Iwona Gradowska Olszewska
Dyrektor ds. Medycznych
Egis Polska Sp. z o.o.

Uwaga 1: Podstawowe założenia analizy minimalizacji kosztów zakłada brak różnic w efektywności klinicznej między porównywanymi interwencjami. Brak różnicy w leczeniu podtrzymującym oznaczałby brak wpływu tego leczenia na czas do nawrotu. Ze względu jednak na brak danych porównujących infliksymab z leczeniem standardowym we wnioskowanej populacji, czas do nawrotu jest niepewny. W związku z czym przyjęte przez wnioskodawcę założenie jest wysoce niepewne. Agencja nie neguje możliwości reindukcji, jednakże stwierdza, że brak jest danych dotyczących częstości tychże. Tym samym Agencja podtrzymuje swoje stanowisko.
Uwaga 2: Uwaga zasadna, potwierdzająca błąd odnaleziony przez analityka Agencji z zaznaczeniem, że ma on marginalny wpływ na wyniki analizy.
Uwaga 3: Agencja podtrzymuje zdanie o braku wykazania przewagi infliksymabu nad leczeniem standardowym w kontekście leczenia podtrzymującego. W AKL wnioskodawcy wykazano przewagę infliksymabu nad leczeniem standardowym w ramach indukcji oraz łącznie w ramach indukcji i podtrzymania, jednakże nie wykazano przewagi w podtrzymaniu po skutecznym leczeniu indukcyjnym infliksymabem. Wniosek dotyczący pacjentów po skutecznej terapii infliksymabem w indukcji. Modyfikacja macierzy naturalnego przebiegu choroby w kontekście utrzymania remisji nie wynika z badań klinicznych i jest niepewna w kontekście odnalezionych danych.
Uwaga 4 stanowi uzasadnienie wyboru użyteczności stanów zdrowia.
Uwaga 5: Agencja podtrzymuje stanowisko o objęciu modelem szerszej populacji niż wynika to z wniosku. W uwadze zaznaczono również brak dostępności badań klinicznych we wnioskowanej populacji.
Uwaga 6: Program lekowy dotyczy ciężkiej postaci choroby, co zostało również wielokrotnie podkreślone w analizie wpływu na budżet wnioskodawcy. W związku z czym Agencja podtrzymuje swoje stanowisko w tej kwestii.
Uwaga 7 stanowi wytłumaczenie przyjętego przez autorów AE wnioskodawcy założenia. Nie zmienia to jednak faktu, że stanowi ono ograniczenie analizy.
Uwaga 8: Agencja nie podważa skuteczności leczenia infliksymabem w podtrzymaniu, a zwraca uwagę na brak dowodów naukowych dotyczących leczenia infliksymabem w porównaniu z leczeniem standardowym we wnioskowanym wskazaniu.
Uwaga 9: Agencja nie podważa wpływu leczenia biologicznego na częstotliwość zabiegu chirurgicznego, jednakże już model z HR=1 generuje efekt w postaci rzadszych interwencji chirurgicznych w grupie infliksymabu w porównaniu z leczeniem standardowym. Uwzględnienie niższego poziomu HR może prowadzić, jak zostało podkreślone w AWA, do podwójnego liczenia korzyści klinicznej w tym zakresie.
Uwaga 10: Ze względu na brak badań potwierdzających wyższość infliksymabu nad leczeniem standardowym u pacjentów po skutecznej indukcji infliksymabem, nie można określić różnicy efektów między porównywanymi interwencjami, przez co zrównanie wartości CUR sprowadza się do zrównania kosztów.
Uwaga 11: Ze względu na to, że analiza kliniczna nie zawiera randomizowanych badań klinicznych, dowodzących wyższości infliksymabu nad leczeniem standardowym we wnioskowanej populacji, zachodzą okoliczności, o których mowa w art. 13 ust. 3 ustawy o refundacji. Ze względu na brak danych porównujących wspomniane interwencje we wnioskowanej populacji, przy kalkulacji UCZ zgodnie ze wspomnianym artykułem ustawy o refundacji, przyjęto brak różnic w wynikach zdrowotnych. Koszty leczenia standardowego w obu ramionach zostały oszacowane w oparciu o opinię ekspertów ankietowanych przez autorów AE wnioskodawcy. Na podstawie założeń autorów AE wnioskodawcy przyjęto również koszty diagnostyki i podania leku w programie lekowym.” Analiza została przeprowadzona w 40 tygodniowym horyzoncie czasowym (długość okresu leczenia podtrzymującego w proponowanym programie lekowym). Koszty porównywanych interwencji bez ceny infliksymabu prezentują się następująco:

*koszty zawarte w kosztach SoC.
Przy takich założeniach nie istnieje UCZ przy której koszt leczenia infliksymabem byłby równy kosztowi leczenia SoC.
Ze względu na brak danych porównujących leczenie infliksymabem z leczeniem standardowym u pacjentów po skutecznym leczeniu infliksymabem w indukcji nie można ocenić efektów leczenia porównywanymi interwencjami, na czym opierały się obliczenia wnioskodawcy w uwagach zrównujące współczynniki CUR.
Odnośnie uwagi 12 w BIA wnioskodawcy podano, że „z uwagi na brak wiarygodnych danych odnośnie liczby osób z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w Polsce, którzy spełniają kryteria kwalifikacji do proponowanego programu lekowego (…), w ramach analizy uwzględniono wyłącznie tych pacjentów, którzy obecnie leczeni są w ramach programu lekowego „Indukcja remisji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG)". Natomiast, m.in. roczne zużycie infliksymabu określono na podstawie wyników modelowania, w których uwzględniono badania nieodpowiadające całkowicie wnioskowanej populacji, w związku z czym mogą one nie odzwierciedlać jego realnego zużycia. Tym samym nie można uznać postępowania przyjętego w analizie wnioskodawcy za konserwatywne.
Uwagi 13, 14 i 16 są zasadne. Informacje podane w AWA miały na celu poinformowanie o zmianach, które miały miejsce pomiędzy danymi dostępnymi na czas złożenia wniosku refundacyjnego, a danymi dostępnymi na czas opracowania AWA. Przedstawienie niniejszych zmian pozwala na zapoznanie się z aktualną sytuacją na rynku, a tym samym wynikającymi z nich ograniczeniami i wątpliwościami.
Odnośnie uwagi 15 analityk Agencji w AWA zaznaczył, że zaprezentowane obliczenia stanowią wariant maksymalny, a przyjęte założenia wpływają na niepewność wyników. W oszacowaniach własnych nie uwzględniono parametrów, wskazanych przez wnioskodawcę, ponieważ po pierwsze ich wartości związane są z ograniczeniem, gdyż pochodzą z badań dotyczących tylko częściowo wnioskowanej populacji pacjentów, a po drugie ich przyjęcie nie byłoby podejściem konserwatywnym, czyli nie odzwierciedlałoby wariantu maksymalnego. Jednocześnie nie wzięto pod uwagę stosowania infliksymabu w ramach JGP, gdyż jak zaznaczono w analizie wnioskodawcy, jest to podejście konserwatywne (zmniejszałoby wydatki NFZ pomiędzy scenariuszem aktualnym a nowym).

1.

Iwona Gradowska-Olszewska

Komentarz do uwagi 1) Str. 22 (tekst pod nagłówkiem populacja):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi 2) Str. 24, rozdz. 4.1.2.3.:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi 3) Str. 42 (tekst pod tabelą 35.), pierwszy punktor w rozdziale 5.3.1. pod nagłówkiem „Technika analityczna” (str. 45), drugi punktor w rozdziale 5.3.1. pod nagłówkiem „Technika analityczna” (str.45), tekst pod nagłówkiem „Horyzont czasowy” w rozdziale 5.3.1 (str.45.):
Z opisanych założeń w ramach przedłożonych uwag do analizy weryfikacyjnej Remsima wynika, iż w ramach CMA wnioskodawca założył, że w ramieniu komparatora wszyscy pacjenci po zakończeniu rocznego cyklu leczenia w ramach programu lekowego leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna mają nawrót choroby i są ponownie włączani do programu lekowego na kolejny, roczny, cykl leczenia. Należy podkreślić, że założenia wnioskodawcy nie uwzględniają wymaganej obecnie w programie lekowym 8 tyg. bądź 16 tyg. przerwy pomiędzy kolejnymi rocznymi cyklami leczenia (obliczenia wnioskodawcy w ramach CMA dla ramienia komparatora przy założeniu trwania terapii przez 2 lata polegały na przemnożeniu kosztów terapii rocznej przez 2 z dyskontowaniem kosztów ponoszonych w 2 roku). Ponadto, w ramach CMA wnioskodawcy nie testowano innych, alternatywnych założeń odnośnie odsetka osób z nawrotem. W ramach obliczeń własnych Agencji przedstawiono oszacowania przy założeniu braku nawrotów po zakończeniu rocznej terapii, przy czym należy podkreślić, iż te założenia są elementem analizy wrażliwości i mają charakter pomocniczy. Zarówno oszacowania wnioskodawcy jak i te przedstawione w ramach obliczeń własnych Agencji obarczone są licznymi ograniczeniami.

Komentarz do uwagi 4) i rozdział 5.3.4.1. (str.47.):
Agencja przedstawiła założenia na str. 45 analizy weryfikacyjnej. W obliczeniach Agencji założono brak generowania kosztów w ramieniu komparatora w 2 roku, co jest faktycznie założeniem upraszczającym (w praktyce osoby bez nawrotu choroby po zakończeniu leczenia w ramach programu lekowego generują określony koszt obejmujący koszt terapii standardowej i ewentualny koszt monitorowania lub hospitalizacji).

Komentarz do uwagi 5) pierwszy punktor pod nagłówkiem „Ograniczenia wnioskowania na podstawie przyjętych założeń” (str. 45):
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi 6) Pierwszy punktor pod nagłówkiem „Zgodność założeń w modelu z warunkami programu lekowego” (str.46):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi 7) Drugi punktor pod nagłówkiem „Zgodność założeń w modelu z warunkami programu lekowego” (str.46):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi 8) Rozdział 5.3.2., tekst pod nagłówkiem „Koszty” (str.46.), drugi punktor rozdziału 6.3.1. (str.54.) i obliczenia własne Agencji (rozdział 6.3.3.):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi 9) Rozdział 5.4. (str. 49.):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi 10) Tabela 43.:
Niespójność wyników BIA ze wskazanym we wniosku poziomem sprzedaży leku Remsima dotyczy oryginalnego modelu wnioskodawcy, w którym Agencja nie dokonywała żadnych zmian.

Komentarz do uwagi 11) Str. 53 (tekst pod nagłówkiem „Populacja”), pierwszy i trzeci punktor rozdziału 6.3.1. (str.54.):
Obliczenia Agencji były oparte na danych dostarczonych przez wnioskodawcę, które wnioskodawca uzyskał dzięki badaniu kwestionariuszowemu. Na wzrost populacji corocznie leczonej w ramach programu lekowego wyraźnie wskazują też dane NFZ (analiza weryfikacyjna str. 17). Dodatkowo w innych analizach weryfikacyjnych, wymienionych przez wnioskodawcę, także założono wzrost populacji, co potwierdza, iż założenie wnioskodawcy odnośnie braku wzrostu populacji jest nieprawidłowe.

Komentarz do uwagi 12) Str. 56:
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Małgorzata Rogaszewska – ORPHAN EUROPE SARL

Odnośnie do uwagi do Rozdz. 6.1.2 str. 62
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Ponieważ zarówno we wniosku refundacyjnym jak i w treści przedłożonych analiz nie zidentyfikowano informacji sugerujących, że koszty diagnostyki molekularnej finansowane będą przez wnioskodawcę w AWA podkreślono niepewność wynikającą z braku odniesienia się wnioskodawcy do tego parametru. W przypadku finansowania przez wnioskodawcę kosztów diagnostyki molekularnej NAGDS (zgodnie z deklaracją zamieszczoną w komentarzu do AWA), wskazane w AWA ograniczenie dot. źródła finansowania diagnostyki przestaje być zasadne.
Odnośnie do uwagi do Rozdz. 6.4 str. 69
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Z powodu braku danych dot. dostępności odpowiednich metod diagnostycznych w NAGSD w Polsce AOTMiT przedstawiła zakres niepewności, jakim obarczone są wyniki analiz. Wnioskodawca w treści swojej uwagi uznaje, że „ryzyko refundacji u pacjentów bez potwierdzonego rozpoznania jest marginalne”, co potwierdza, że ryzyko to, mimo że w niewielkim stopniu, istnieje.
Odnośnie do uwagi do Rozdz. 12 str.81
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Przytoczony przez wnioskodawcę komentarz analityków Agencji ma na celu przedstawienie potencjalnej sytuacji, w której pacjent zostaje wypisany ze szpitala po skutecznym leczeniu NCGA i ustabilizowaniu jego stanu, ale jeszcze przed uzyskaniem wyników potwierdzających diagnozę.
Z powodu braku informacji o dostępności i czasie trwania niezbędnych metod diagnostycznych, Agencja uznała za zasadne zwrócenie uwagi na opisaną w przytoczonym komentarzu niepewność. Agencja uznaje, taki scenariusz za mało prawdopodobny, ale możliwy.

1.

Andrzej Dziukała – Amgen Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi dot. zawężenia jednej z wnioskowanych populacji FH jedynie do chorych z postacią heterozygotyczną
W swoim komentarzu wnioskodawca ponownie przedstawił argumenty uzasadniające zawężenie jednej z populacji docelowej do chorych z heterozygotyczną postacią FH. Analogiczne argumenty zostały przedstawione w przedłożonych ostatecznie analizach, a w ślad za nimi również w AWA. W związku z powyższym przedmiotowa uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. związku surogatu – LDL-C z klinicznym punktem końcowym – ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych
W przedmiotowej uwadze wnioskodawca ponownie uzasadnia wykorzystanie LDL-C jako surogatu dla ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Analogiczne argumenty zostały przedstawiono również w analizach wnioskodawcy a w ślad za nimi również w AWA. Uwaga ta nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwag dot. analizy bezpieczeństwa stosowania ewolokumabu
Wnioskodawca przytoczył ponownie wyniki badań OSLER dot. liczby zgonów i wskazał, iż zgodnie z nimi w badaniach tych nie wykazano negatywnego wpływu wnioskowanego leku na śmiertelność. Wyniki badań OSLER zostały przedstawione i omówione w AWA, tak więc przedmiotowa uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Ponadto wnioskodawca uzasadnia rozbieżności w zdarzeniach niepożądanych obserwowanych w poszczególnych badaniach oraz wskazuje na konieczność potwierdzenia związku zdarzenia niepożądanego z danym lekiem. Analitycy zgadzają się z przedstawionym uzasadnieniem i jednocześnie stwierdzają, że uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwag dot. przyjętego w AWB horyzontu czasowego:
Pierwsza z uwag przedstawia dodatkowe uzasadnienie do metodologii i wiarygodności przeprowadzonych przez wnioskodawcę oszacowań dot. liczebności populacji docelowej w świetle przyjętego 5-letniego horyzontu czasowego. Uwaga ta nie wpływa na wnioskowanie z analizy. Druga z uwag stanowi dodatkowe uzasadnienie przyjętego w AWB wnioskodawcy 5-letniego horyzontu czasowego. Wskazano na przewidywany, powolny proces rozprzestrzeniania się wnioskowanej technologii lekowej. Dodatkowo wnioskodawca wskazał, iż w przypadku braku pozytywnej decyzji refundacyjnej dla innych leków z grupy inhibitorów PCKS-9, liczebność populacji docelowej może ulec powiększeniu (udział ewolokumabu w rynku równy 100%) który to wariant był testowany w ramach obliczeń własnych Agencji. Uwaga ta również nie wpływa na wnioskowanie analizy.

Komentarz do uwagi dot. danych odnoszących się do obrotu lekiem w innych państwach
Dane przedstawione w rozdz. 10 AWA zawierają jedyne przekazane przez wnioskodawcę w czasie procesu oceny leku Repatha dane dot. warunków finansowania wnioskowanego leku ze środków publicznych w krajach UE i EFTA. Tak jak wskazuje wnioskodawca w swojej uwadze są to dane aktualne na dzień złożenia wniosku. Uwaga ta nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Anna Pisuk - BioMarin

Uwagi 1, 2b, 2c, 2d, 2e, 3 są zasadne i nie wpływają na wnioskowanie. W większości stanowią wyjaśnienie wątpliwości zgłoszonych przez analityków Agencji w AWA.

Uwaga 2a: Walidacja zastępczego punktu końcowego powinna być przeprowadzona dla konkretnych populacji pacjentów. Analityk Agencji odnalazł m.in. publikacje dotyczące walidacji testu 6MWT w populacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (Lipkin 1998, Br Med J (Clin Res Ed)) czy pacjentów po udarze (Lam 2010, Physiother Theory Pract.). Natomiast nie odnalazł żadnych publikacji, w których raportowano walidację testu 6MTW w populacji pacjentów z MPS IVA.

Uwaga 4: Uwaga zasadna, co nie zmienia faktu, że populacja ITT bardziej odpowiada praktyce klinicznej niż populacja PP.

Uwaga 5: Naliczanie efektów zdrowotnych i kosztów w modelu o rok dłużej niż wynikałoby to z horyzontu czasowego nie ma dużego wpływu na wyniki w horyzoncie dożywotnim. Jednakże przy testowaniu horyzontów kilkuletnich generowało wyniki QALY wyższe niż przyjęty horyzont czasowy.

Uwaga 6a: Uwaga zasadna, co nie zmienia faktu, że założenia wnioskodawcy są niepewne.

Uwaga 6b: W AE wnioskodawcy w opisie nie pojawiło się założenie, że wspomniany w uwadze wiek stanowi przeciętny wiek pojawienia się objawów choroby. Przy takim założeniu kalkulacja została przeprowadzona poprawnie. Uwaga 7a: niezasadna, gdyż Agencja nie podważa faktu różnicy w jakości życia i śmiertelności między wnioskowaną interwencją a komparatorem. Natomiast zwraca uwagę, że śmiertelność i jakość życia powinny być rozróżnione jedynie między stanami zdrowia.

Uwaga 7b: niezasadne, gdyż masa ciała pacjenta w modelu nie zmienia się przy przechodzeniu do innego stanu, a pozostaje na tym samym poziomie zależnym od stanu na początku analizy.

Uwaga 8 stanowi odwołanie do uwagi 5.

Uwaga 9 stanowi uzupełnienie porównania analizy wnioskodawcy z innymi analizami ekonomicznymi.

Uwaga 10: Agencja podtrzymuje swoją opinię w kontekście rozbieżności między danymi.

Uwaga 11: Argumentacja wnioskodawcy wydaje się niezasadna w kontekście analizy wpływu na budżet, w której rozpatrywano 2-letni horyzont czasowy, nie dożywotni. Aktualnie brak jest danych długookresowych, w związku z czym bezpieczeństwo leku nie jest do końca poznane. Argument ten przemawia za podawaniem ocenianego leku w warunkach hospitalizacji, szczególnie w początkowym okresie jego refundacji. Warto też zwrócić uwagę, że wyliczenia uwzgledniające podawanie leku w warunkach hospitalizacji są podejściem konserwatywnym dla wnioskowanej technologii. Mimo to jak podano w AWA zmiana warunków podania leku nie wpływa na całkowite wydatki NFZ.

1.

Anna Kołodziejska (Actavis Polska Sp. z o.o)

Komentarz do uwagi 1, 4, 6.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA dotyczące wyboru kolistyny w nebulizacji jako najbardziej adekwatnego komparatora dla preparatu Colobreathe (kolistymetat sodowy). Zgodnie z obowiązującym wykazem leków refundowanych tobramycyna jest stosowana jedynie w ramach programu lekowego, w przypadku, gdy są przeciwskazania do stosowania kolistymetatu sodowego bądź jest on nietolerowany. Ponadto komentarz do wyboru technologii alternatywnych przedstawiono w rozdziale 3.6. „Technologie alternatywne wskazane przez wnioskodawcę”.

Komentarz do uwagi 2.
Biorąc pod uwagę rokowania u chorych na mukowiscydozę, jednym z istotnych parametrów modelu przyjętym w analizach ocenianych przez NICE było uwzględnienie 1 lub 2- rocznej śmiertelności w trakcie leczenia. Jednocześnie w AWA (str. 43) zaznaczono, że NICE wyraża wątpliwości odnośnie metod zastosowanych do szacowania wskaźnika śmiertelności na podstawie dostępnych danych klinicznych. Ponadto niniejszą uwagę przedstawiono w rozdziale 5.3.1. „Ocena założeń i struktury modelu wnioskodawcy”, nie wskazując jednoznacznie, że stanowi ona ograniczenie AW.

Komentarz do uwagi 3.
Przytoczone przez AOTMiT dane NFZ dotyczące liczby pacjentów stosujących kolistynę w nebulizacji (729 osób) odnoszą się do 2014 roku. Jednocześnie Wnioskodawca wskazał na 600 osób stosujących kolistynę w nebulizacji w 2015 roku. Komentarz do uwagi 5. Wyniki obliczeń własnych Agencji przedstawione bez RSS, stanowią scenariusz maksymalny analizy wpływu na budżet.

Komentarz do uwagi 6.
W ramach analizy klinicznej nie wykazano, aby droga podania leku lub postać farmaceutyczna preparatu Colobreathe (kolistymetat sodowy) w istotny sposób wpływała na efekt zdrowotny lub dodatkowy efekt zdrowotny w porównaniu do kolistyny w nebulizacji. Dodatkowo nie wykazano wpływu wyższości depozycji dawki Colobreathe w płucach (w porównaniu do kolistyny w nebulizacji), na poprawę procesu terapeutycznego pacjenta.

1.

Komentarz do uwagi dot. braku wyników analiz dla porównania nintedanibu z pemetreksedem:
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w AWA dotyczące uznania pemetreksedu za komparator drugorzędowy. W AWA przedstawiono szereg argumentów, zgodnie z którymi zasadne jest podejmowanie decyzji refundacyjnej na podstawie porównania z monoterapią docetakselem. Dodatkowo wskazano liczne ograniczenia dotyczące przedstawionych dla porównania z pemetreksedem obliczeń wnioskodawcy. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.
Komentarz do uwagi dot. braku analizy przeżycia zgodnie z krzywymi KM:
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA. Należy zauważyć, iż prośba Agencji dotyczyła uzupełnienia analiz o dane, nie zaś o dyskusję dotyczącą danych. Należy jeszcze raz podkreślić, iż podejście wnioskodawcy wzbudza podejrzenia dotyczące braku wiarygodności odnośnie przedkładanych przez niego dokumentów. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.
Komentarz do uwagi dot. innego, niż polski, standardu opieki w badaniu:
Uwaga nie miała na celu podważenia słuszności włączenia badania LUME-Lung 1 do analizy, a jedynie konieczność zwrócenia uwagi na ograniczenie jakim cechuje się ww. badanie. Należy dodatkowo podkreślić, iż wobec tej rozbieżności, całkowite przeżycia (bezwzględne) mogą nie odpowiadać warunkom polskim, wobec czego również różnica tych wartości może być inna. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.
Komentarz do uwagi dot. identycznych cen progowych dla wariantu z i bez RSS:
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA. Zastosowana w modelu wnioskodawcy formuła jest błędna dla zapisów zaproponowanego instrumentu dzielenia ryzyka, a co za tym idzie oszacowane przez wnioskodawcę ceny progowe są błędne w zakresie opisanym w AWA. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.
Komentarz do uwagi dot. niskiej wiarygodności użyteczności dla stanu „po progresji”:
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA. Wnioskodawca nie odniósł się do szczegółowych zastrzeżeń wskazanych w AWA, w związku z czym nie ma podstaw do zmiany stanowiska Agencji. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

1.

Adam Sołtan

Argumenty uzasadniające nieprzyjęcie ketokonazolu jako komparatora w przedmiotowej analizie przedstawiono już w toku procedowania, natomiast odniesienie do nich zawarto w AWA.
Przekazane dane nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

Przedstawiono aktualizację danych dotyczących refundacji wnioskowanego produktu leczniczego w krajach UE i EFTA.
Przekazane dane nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

1.

Wojciech Gryta - Boehringer Ingelheim Sp. z o. o.

Dotyczy uwagi do Rozdziału 3.6., tabela 9, str. 19 oraz Rozdziału 4.1.1., tabela 10, str. 20
- Agencja podtrzymuje swoje stanowisko – porównanie z salmeterolem i indakaterolem dałoby pełniejszy obraz rozpatrywanego problemu, niemniej jednak wybór formoterolu jest zasadny i spełnia wymogi formalno-prawne. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Dotyczy uwagi do Rozdziału 4.1.1., tabela 10, str. 21 oraz Rozdziału 4.2.1.1., str. 34
– celem Agencji było zwrócenie uwagi na fakt, iż w ramach uwzględnionych badań klinicznych nie oceniano przeżycia pacjentów. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Dotyczy uwagi do Rozdziału 4.1.1., tabela 20, str. 22
– uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Dotyczy uwagi do Rozdziału 4.1.3.2., str. 32
– Agencja podtrzymuje swoje stanowisko, uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Dotyczy uwagi do Rozdziału 5.1., str. 53
– Agencja podtrzymuje swoje stanowisko – porównanie z salmeterolem i indakaterolem dałoby pełniejszy obraz rozpatrywanego problemu, niemniej jednak wybór formoterolu jest zasadny i spełnia wymogi formalno-prawne. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Magdalena Gamrot – BERLIN-CHEMIE/MENARINI POLSKA Sp. z o.o.

Odnośnie uwagi do Rozdz. 4.3., str. 54 oraz rozdz. 11, str. 95, 97 i 98
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Uwagi odnoszące się do porównania febuksostatu w dawkach terapeutycznych z allopurinolem w dawkach suboptymalnych w badaniach pierwotnych włączonych do analizy zostały sformułowana w oparciu o aktualne wytyczne praktyki klinicznej, wnioskowanie z opracowań wtórnych oraz opinię Konsultanta Krajowego w dziedzinie reumatologii.
W Rozdz. 4.1.1.2. AWA odniesiono się do danych z raportu Instytutu Ochrony Zdrowia z 2015 r.: „(…) jak wynika z raportu IOZ 2015, w Polsce blisko dwie trzecie (63%) pacjentów otrzymuje dawkę od 100 do 200 mg na dobę, nieco ponad jedna trzecia (36%) dawkę od 300 do 500 mg na dobę, a 2% dawkę 600 mg na dobę lub większą.” W tym samym raporcie zwrócono jednak uwagę na fakt, iż zgodnie z zaleceniami terapia allopurynolem rozpoczyna się od małej dawki 100 mg na dobę, która zwiększana jest od 200 do 600 mg na dobę (dawka podtrzymująca). Podkreślono także, że reumatolodzy stosują relatywnie niskie dawki leku, co minimalizuje prawdopodobieństwo działań niepożądanych, ale jednocześnie poważnie ogranicza skuteczność leczenia.

Odnośnie uwagi do Rozdz. 11, str. 95
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Wymieniając w podsumowaniu próby kliniczne dot. skuteczności febuksostatu w dawce 80 mg omyłkowo pominięto próbę kliniczną CONFIRMS, uwzględniono jednak wyniki tej próby. Zgodnie z powyższym, treść informacji powinna być następująca: „Skuteczność febuksostatu w dawce 80 mg w porównaniu z allopurinolem w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w dnie moczanowej oceniano w 5 badaniach RCT: APEX, FACT, CONFIRMS, Huang 2014 i Xu 2015”.

Odnośnie uwagi do Rozdz. 4.2.1.3. oraz Rozdz. 11, str. 97
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Komentarz do uwagi dot. rozdz. 4.1.1.:
Wnioskodawca zgadza się z komentarzem analityka Agencji dot. braku badań porównujących SOL vs PLC w populacji DO(-). Uwaga ta nie wpływa więc na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. rozdz. 4.3.:
Komentarz Agencji odnosił się do faktu, iż w wyniku oparcia analizy klinicznej o opracowania wtórne nie opisano wszystkich badań, które zostały uwzględnione w metaanalizie, co utrudniło weryfikację jakości tych badań oraz weryfikację w jakich populacjach zostały one przeprowadzane. Natomiast uwaga wnioskodawcy nie odnosi się do powyższego. W związku z tym przedmiotowa uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz odnoszący się do uwagi dot. uwzględnienia populacji DO(-) (rozdz. 5.1.1., 5.3. i 5.4.):
Zgodnie z uwagami przedstawionymi w AWA konstrukcja modelu wnioskodawcy nie pozwalała na jednoznaczne stwierdzenie, czy w ramach wykonanych oszacowań dla wnioskowanej interwencji uwzględniono również populację DO(-). W swojej uwadze wnioskodawca odnosi się do kosztów związanych z badaniem urodynamicznym przeprowadzanym u wszystkich chorych stosujących TOL po niepowodzeniu terapii SOL wskazując, iż jest to podejście konserwatywne. Jednakże nadal niemożliwe jest jednoznaczne określenie czy populacja DO(-) została uwzględniona. Komentarz nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz odnoszący się do nieuwzględnienia TOL o natychmiastowym uwalnianiu (rozdz. 5.3.2.):
W AWA wskazano, iż wnioskodawca nie uwzględnił odsetka dyskontynuacji dla TOL o natychmiastowym uwalnianiu, a jedynie dla TOL o przedłużonym uwalnianiu, podczas gdy przedmiotowe odsetki przyjmowały różne wartości. Uwaga wnioskodawcy odnosi się natomiast do kosztów powyższych technologii co nie ma odniesienia do uwagi analityków Agencji. Komentarze nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. rozdz. 6.3.:
Wnioskodawca zgodził się z uwagą Agencji dot. nieuwzględnienia możliwości przejmowania przez SOL udziałów rynkowych TOL refundowanej i TOL nierefundowanej. Wskazano jednocześnie, iż przyjęto bardzo konserwatywne założenie o przejęciu 100% udziałów SOL refundowanej oraz populacji nieleczonej. Wyjaśniono także, iż przejęcie udziałów TOL refundowanej wiązać się będzie z oszczędnościami dla płatnika publicznego. Agencja zgadza się z powyższym wyjaśnieniem, należy jednak zauważyć, iż potencjalne przejmowanie udziałów w rynku TOL nierefundowanej może wiązać się z redukcją oszacowanych w AWB wnioskodawcy oszczędności. Wnioskodawca przyznał również, iż wskazany w AWA kierunek migracji z terapii TOL nierefundowaną może mieć także miejsce, zaznaczając iż ze względu na zbliżone koszty obu terapii będzie to dotyczyć nieznacznej liczby pacjentów. Przedstawione uwagi nie wpływają więc na wnioskowanie z analizy.

Komentarz do uwagi dot. rozdz. 6.3.1:
Wnioskodawca przychylił się do słuszności uwagi, iż przejmowanie udziałów w rynku może nastąpić stopniowo, a nie w pełni już w pierwszym roku. Przedstawił jednocześnie wyjaśnienie przyjętej metodologii, wskazując iż zarówno SOL jak i TOL są terapiami obecnie refundowanymi i powszechnie znanymi. Zdaniem Agencji należy jednak zauważyć, iż refundacja dotyczy pacjentów po badaniu urodynamicznym, zatem nie uwzględniono czasu rozpowszechnienia informacji o refundacji SOL bez badania. Przedstawiona uwaga nie wpływa więc na wnioskowanie z analizy.

Komentarz do uwagi dot. rozdz. 6.3.3:
Wnioskodawca wskazał, iż w komentarzu do wykonanych obliczeń własnych Agencji w AWA przedstawiono nieprawidłowe podsumowanie uzyskanych wyników. Niemniej jednak w związku z faktem, iż objęcie refundacją wnioskowanej technologii w scenariuszu nowym nie przyniesie dodatkowych inkrementalnych kosztów niezależnie od wariantu obliczeń Agencji, niniejsza uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

1.

Dr n. med. Aleksandra Łacko – Kierownik Zakładu Leczenia Nowotworów Litych Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Program Lekowy został uzgodniony między Ministerstwem Zdrowia, w tym jego ekspertami, a Wnioskodawcą. Ostateczną, zaakceptowaną przez wszystkie strony wersję tego dokumentu o treści opisanej w tabeli nr 5 AWA otrzymała AOTMiT w celu procedowania wniosku refundacyjnego. Do kryteriów zakończenia udziału pacjenta w programie ze względu na odpowiedź radiologiczną analitycy Agencji odnieśli się w AWA w rozdziale 8. Uwagi do zapisów programu lekowego (akapit 5). Zaproponowali tam rozważenie wprowadzenia takiego zapisu w przedmiotowy program, aby pacjenci kontynuowali w nim leczenie do czasu wykazania progresji, tak jak miało to miejsce w badaniu MPACT. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA.

Ad. Uwaga 1. W odniesieniu do możliwości wnioskowania pośredniego o jakości życia pacjentów w badaniu MPACT na podstawie zmian sprawności ogólnej mierzonej wg skali KPS (wartość wejściowa vs wartość wyjściowa) zauważyć należy, że osoba składająca uwagi powołuje się na abstrakt konferencyjny, zatem na dane o niskiej wiarygodności. Abstrakt ten został zidentyfikowany przez analityka Agencji w trakcie własnego przeglądu systematycznego baz danych, jakkolwiek nie został włączony do AWA właśnie ze względu na brak odpowiedniej wiarygodności (abstrakty były wykluczane automatycznie). Ponadto, zauważyć należy, że skala KPS jest subiektywnym narzędziem oceny stanu sprawności ogólnej pacjenta wykonywanym najczęściej przez lekarzy, a nie samego pacjenta. W odniesieniu do analizy Q-TWIST zaprezentowanej w publikacji Reni 2013, stan TWIST określał czas bez progresji choroby i bez zdarzeń niepożądanych ≥3 stopnia nasilenia, a stan TOX – czas bez progresji ze zdarzeniami niepożądanymi ≥3 stopnia nasilenia. W analizie tej rzeczywiście wykazano, że stosowanie nab-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną (nP+G) wydłuża te stany w porównaniu do stosowania monoterapii gemcytabiną (G). Jakkolwiek, zauważyć należy, że w badaniu MPACT wykazano, że w grupie nP+G w porównaniu do grupy G zdarzenia niepożądane raportowano u większego odsetka pacjentów. Stwierdzono m.in., że pacjentów doświadczających przynajmniej jednego ciężkiego zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem w grupie nP+G było ponad dwukrotnie więcej niż w grupie G (29% vs 13%). Ponadto, co istotne w aspekcie odczuć bólowych i ogólnego komfortu życia pacjenta, w grupie nP+G w porównaniu do grupy G stwierdzano u znacznie większego odsetka pacjentów przypadki neuropatii obwodowej w każdym stopniu nasilenia oprócz 4. (22% vs 4% dla stopnia 1, 13% vs <1% dla stopnia 2, 17% vs <1% dla stopnia 3 dla nP+G vs G, odpowiednio) (w stopniu 4 nie stwierdzono neuropatii w żadnym z ramion). Zatem, wnioskowanie pośrednie o jakości życia pacjentów w badaniu MPACT na podstawie czasu spędzanego w danym stanie do momentu wystąpienia danego typu zdarzeń niepożądanych w oderwaniu od analizy częstości występowania tych zdarzeń i dodatkowo z pomijaniem zdarzeń stopnia 1 i 2 jest zdaniem analityka Agencji nieprawidłowe. Ponadto, na jakość życia pacjentów wpływ mają np. objawy choroby nowotworowej, a to w przedmiotowej analizie nie było oceniane. Zauważyć też należy, że w analizie tej wartości użyteczności przydzielone zostały każdemu ze stanów w sposób arbitralny, bez oparcia się na danych pochodzących bezpośrednio od pacjentów. Podsumowując, w badaniu MPACT nie była prowadzona ocena jakości życia pacjentów na podstawie kwestionariuszy lub skal wypełnianych przez pacjentów, co zostało omówione w AWA w rozdziale 4.1.3.2. Ocena jakości badań włączonych do przeglądu systematycznego. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA.

Ad. Uwaga 2. W uzupełnieniach do analiz wnioskodawca przedstawił analizę wrażliwości m.in. dla subpopulacji w stanie sprawności 70-80 wg skali Karnofsky’ego. Analitycy Agencji odstąpili od przedstawiania w AWA wyników m.in. dla niniejszej subpopulacji głównie z powodu niemożliwości przeprowadzenia pełnej weryfikacji modelu dla tej podgrupy (rozbieżności w danych wejściowych pomiędzy modelem dla subpopulacji a modelem dla populacji generalnej, brak dostępu do danych wykorzystanych w modelu – dane niepublikowane, niewystarczający opis założeń w uzupełnieniu do analiz dotyczącym subpopulacji). Wnioskodawca poinformował w uzupełnieniu, że wykorzystał „dane dotyczące specyficznie skuteczności leczenia„, natomiast „wszystkie pozostałe parametry w modelu (w tym koszty i użyteczności) przyjęto tak jak w modelu przygotowanym dla populacji całkowitej”. Niniejsze postępowanie nie było prawidłowe ze względu na przyjęcie w modelu dla subpopulacji innych danych dla średniej dni na leczeniu, co miało wpływ na uzyskanie większego prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych, a tym samy większych kosztów działań niepożądanych. Ponadto wątpliwości budził sposób szacowania samego czasu na leczeniu. W wyniku aktualizacji modelu wnioskodawcy przez analityków Agencji dla przedmiotowej subpopulacji (poprawiono odnalezione błędy) oraz jego kilkukrotnym testowaniu poprzez zmianę niepewnych parametrów (m. in. sposobu szacowania czasu na leczeniu), można potwierdzić, że wyniki dla ocenianej technologii medycznej w porównaniu do komparatora w wariancie z RSS nie przekraczały przyjętego w Polsce progu opłacalności.

Ad. Uwaga 1. Zgodnie z danymi z badania MPACT kryteria włączenia pacjentów do tego badania wskazywały stężenie bilirubiny mniejsze lub równe górnej granicy normy, zatem tak, jak w kryteriach kwalifikacji do Programu Lekowego. Osoba zgłaszająca uwagi sugeruje zmiany zapisów Programu Lekowego pod kątem ewentualnych modyfikacji dawek nab-paklitakselu w przypadku zwiększonych poziomów bilirubiny i aminotransferazy asparaginowej zgodnie z zapisami Charakterystyki Produktu Leczniczego Abraxane, jakkolwiek w części Programu dotyczącego dawkowania leku jest zapis odsyłający właśnie do ChPL zarówno nab-paklitakselu, jak i gemcytabiny. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA.

Ad. Uwaga 2. Zgodnie z danymi z badania MPACT kryteria włączenia pacjentów do tego badania wskazywały stężenie kreatyniny w granicach normy, zatem tak, jak w kryteriach kwalifikacji do Programu Lekowego, lub wartość klirensu ≥ 60 mL/min/1.73 m2 u pacjentów z poziomem kreatyniny powyżej lub poniżej wartości normalnych dla danej instytucji. W przypadku stosowania jako wyznacznika funkcji nerek klirensu kreatyniny, do jego wyznaczania miała być wykorzystywana aktualna masa ciała (wg wzoru Cockrofta-Gaulta), przy czym dla pacjentów z BMI >30 kg/m2 do wyliczeń miała być stosowana mięśniowa masa ciała. Rozważyć zatem można wprowadzenie do Programu Lekowego zapisu o kryteriach kwalifikacji odnoszących się do klirensu kreatyniny, tak jak wymagało tego badanie MPACT na etapie włączania pacjentów. Osoba zgłaszająca uwagi sugeruje zmiany zapisów Programu Lekowego w zakresie kryteriów kwalifikacji pacjenta w odniesieniu do wskaźników czynności nerek, jakkolwiek sugerowany zapis nie ma odzwierciedlenia w ChPL Abraxane ani kryteriach włączenia pacjentów do badania MPACT. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA.

Ad. Uwaga 3. Zgodnie z danymi z badania MPACT kryteria włączenia pacjentów do tego badania wskazywały wartość stężenia hemoglobiny ≥9 g/dl, natomiast kryteria kwalifikacji do Programu Lekowego podają w wartość stężenia hemoglobiny większą niż 10 g/dl, jak słusznie zauważa osoba zgłaszająca uwagi. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA.

Ad. Uwaga 4. Program Lekowy został uzgodniony między Ministerstwem Zdrowia, w tym jego ekspertami, a Wnioskodawcą. Ostateczną, zaakceptowaną przez wszystkie strony wersję tego dokumentu o treści opisanej w tabeli nr 5 AWA otrzymała AOTMiT w celu procedowania wniosku refundacyjnego. Do kryteriów zakończenia udziału pacjenta w programie ze względu na odpowiedź radiologiczną analitycy Agencji odnieśli się w AWA w rozdziale 8. Uwagi do zapisów programu lekowego (akapit 5). Zaproponowali tam rozważenie wprowadzenia takiego zapisu w przedmiotowy program, aby pacjenci kontynuowali w nim leczenie do czasu wykazania progresji, tak jak miało to miejsce w badaniu MPACT. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA.

Ad. Uwaga 5. W badaniu MPACT, w odniesieniu do bezpieczeństwa terapii, pacjenci kontynuowali leczenie do czasu nieakceptowalnej toksyczności. Program Lekowy z kolei podaje, że kryterium zakończenia w nim udziału jest m.in. brak zadawalającej tolerancji leczenia (obecność niepożądanych działań w stopniach 3. lub 4.). Rozważyć zatem można wpisanie do Programu Lekowego nieakceptowalnej toksyczności jako kryterium zakończenia w nim udziału (tj. bez wskazywania konkretnych stopni nasilenia działań niepożądanych). Osoba zgłaszająca uwagi słusznie zauważa, że wystąpienie pewnych działań niepożądanych w danym stopniu nasilenia powinno prowadzić do modyfikacji dawkowania leków, zgodnie z ich Charakterystykami Produktów Leczniczych. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA.