Materiały 2015

1.

Natalia Wierzbicka – Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi dot. kategorii dostępności refundacyjnej 
W uwadze tej Wnioskodawca doprecyzował wnioskowaną kategorię dostępności refundacyjnej, wskazując, iż jest to lek dostępny w aptece na receptę we wskazaniu określonym stanem klinicznym. Uwaga ta nie wpływa więc na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. horyzontu czasowego
W niniejszej uwadze Wnioskodawca przedstawił uzasadnienie przyjęcia 3-letniego horyzontu czasowego w przeprowadzonej analizie wpływu na budżet. Analitycy przychylają się do przedstawionego uzasadnienia, uwaga ta nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. kwalifikacji do grupy limitowej
Przedstawiona uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie z AWA. Wnioskodawca przytoczył argumenty za refundacją wnioskowanego leku w ramach odrębnej grupy limitowej, których podsumowanie zostało przedstawione w AWA AOTMiT we właściwym podrozdziale.

1.

Wojciech Raczyński Ferring Pharmaceuticals Poland

Komentarz do uwagi 1. str. 4/6 oraz do pisma przewodniego str. 5/6.
Wnioskodawca wskazuje na brak możliwości porównania budezonidu MMX z innymi GKS ogólnoustrojowymi. Przykładem jest badanie Schoon 2005, w którym porównano Budezonid 9 mg z prednizolonem u pacjentów z chorobą Leśniowskiego Crohna. Dodatkowo należy zaznaczyć, że budezonid stosowany u pacjentów z chorobą Leśniowskiego Crohna charakteryzuje się modyfikowanym uwalnianiem substancji czynnej, odmiennym niż w przypadku stosowania budezonidu MMX u pacjentów z WZJG, co nie jest jednak równoznaczne z różnicami w występowaniu systemowych działań niepożądanych.

Komentarz do uwagi 5. str. 5/6 oraz do pisma przewodniego str. 4/6.
Zgodnie z cytowanymi światowymi wytycznymi – tab. 8., str. 16 AWA, każdy pacjent z łagodną do umiarkowanej postacią WZJG po osiągnięciu remisji z zastosowaniem preparatów 5-ASA i/lub steroidów powinien być leczony podtrzymująco. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie ww. metodami, w dalszej kolejności, zaleca się rozważenie terapii z udziałem leków immunosupresyjnych (azatiopryna) i/lub leków biologicznych (przeciwciał przeciwko TNF-α).

Komentarz do uwagi 5. str. 5/6 oraz do pisma przewodniego str. 4/6.
Oszacowaną w ramach obliczeń AOTMiT cenę progowa Budezonidu MMX można traktować jako wariant alternatywny do obliczeń wnioskodawcy. Przyjęty w obliczeniach Agencji sposób dawkowania jest zgodny z założeniami przyjętymi przez wnioskodawcę, natomiast nieuwzględnienie kosztów/efektów działań niepożądanych wynika z ograniczeń przedstawionych w AWA – rozdz. 4.4. „Ocena modelu wnioskodawcy” oraz krótkiego horyzontu dla obliczeń własnych.

Komentarz do uwag 2, 3, 4, 6.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA.

Komentarz do pisma przewodniego str. 1/6.
W tabeli 9., str. 19 AWA; w pkt. 2. ograniczeń do modelu wnioskodawcy str. 48 AWA oraz w tab. 56., str. 67 AWA uwzględniono opinie ekspertów w przedmiotowej sprawie.

Komentarz do pisma przewodniego str. 2/6.
Uwaga zasadna, w AWA zamieszczono wytyczne PTGE z 2013 roku z pominięciem aktualizacji z 2015 roku. Jednocześnie kluczowe kwestie odnoszące się do stosowania budezonidu w WZJG zawarte w rekomendacji PTGE z 2015 roku zostaną uwzględnione w prezentacji na posiedzeniu RP w dniu 4 września.

Komentarz do pisma przewodniego str. 3/6.
Prof. dr hab. Jarosław Reguła (Konsultant Krajowy w dziedzinie gastroenterologii) w przekazanym stanowisku podkreślił istnienie zależności miedzy czasem stosowania i dawką steroidów a ryzykiem powikłań: „…istnieje zależność miedzy czasem stosowania i dawką steroidów a ryzykiem powikłań. Ze względu na istotną różnicę w biodostępności preparatu budezonid MMX – należy spodziewać się znacznie mniejszego ryzyka powikłań. Czy jest ono akurat dokładnie 7-krotnie niższe – to trzeba by przeprowadzić dokładne badania porównawcze – które jednak ze względu na konieczny punkt końcowy (powikłania odległe)) nie są uzasadnione. Należy przyjąć, że ryzyko powikłań steroidoterapii jest bardzo istotnie niższe.”

Komentarz do uwagi 1. str. 3/4.
Uwaga odnosi się do stanowiska Rady Przejrzystości nr 256/2013 z dnia 9 grudnia 2013 r.

Komentarz do uwagi 2. str. 3/4.
Uwaga zasadna, zgodna z informacjami zawartymi w AWA – rozdz. 3.1.1.”Interwencje rekomendowane i stosowane we wnioskowanym wskazaniu”.

Komentarz do uwagi 3. str. 3/4.
Uwaga zasadna, jednak nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Budenofalk 3 mg, kapsułki dojelitowe, twarde jest wskazany w chorobie Leśniowskiego-Crohna o łagodnym i umiarkowanym nasileniu obejmującym jelito kręte i (lub) okrężnicę wstępującą. Budenofalk pianka doodbytnicza 2 mg/dawkę jest wskazany w leczeniu czynnego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, ograniczonego do odbytnicy i esicy.

Komentarz do uwagi 4. str. 3/4.
Schoon 2005 jest przykładem randomizowanego badania porównującego długookresowy profil bezpieczeństwa budezonidu o przedłużonym uwalnianiu z innymi GKS ogólnoustrojowymi.

Komentarz do uwagi 5. str. 3/4.
Ograniczenia AOTMiT zostały sformułowane na podstawie zebranych dowodów, w tym: odnalezionych badań i rekomendacji klinicznych oraz opinii eksperckich. Ograniczenia wskazują na niepewność przyjętych przez wnioskodawcę założeń w modelu ekonomicznym, które należałoby przetestować w analizie wrażliwości.

Komentarz do uwagi 6. str. 4/4.
Oszacowaną w ramach obliczeń AOTMiT cenę progowa Budezonidu MMX można traktować jako wariant alternatywny do obliczeń wnioskodawcy. Przyjęty w obliczeniach Agencji sposób dawkowania jest zgodny z założeniami przyjętymi przez wnioskodawcę, natomiast nieuwzględnienie kosztów/efektów działań niepożądanych wynika z ograniczeń przedstawionych w AWA – rozdz. 4.4. „Ocena modelu wnioskodawcy” oraz krótkiego horyzontu dla obliczeń własnych.

Komentarz do uwagi 6. str. 4/4.
Informacja o liczbie pacjentów u której wnioskowana technologia jest obecnie stosowana pochodzi od wnioskodawcy.

Komentarz do uwagi 7. str. 4/4.
Uzasadnienie do obliczeń AOTMiT przedstawiono w rozdz. 5.3.2. „Obliczenia własne Agencji”.
W przypadku pozostałych uwag Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA.

1.

Borys Podgórny – Sandoz Polska Sp. z o.o.

Komentarz do uwag do Rozdz. 2.1. str. 10 AWA
Uwagi stanowią powtórzenie stanowiska wnioskodawcy przekazanego w uzupełnieniach analiz i przedstawionego w AWA w Rozdz. 2.1. str. 10.

Komentarz do uwag do Rozdz. 3.1.2. str. 26 oraz 3.3.1.3. str. 33 AWA
W analizie wnioskodawcy komparator wybrany dla wskazania stwardnienie rozsiane, tj. BSC/placebo, jest właściwy dla trzeciej linii leczenia, w której mitoksantron jest zalecany przez polskie wytyczne. Tymczasem badanie przedstawione w AKL dotyczy I linii leczenia. Argumenty wnioskodawcy odnośnie potencjalnych trudności w przeprowadzeniu badania RCT dotyczącego III linii leczenia nie wpływają na fakt, że brak jest badania potwierdzającego skuteczność mitoksantronu w trzeciej linii leczenia, a w przypadku oceny mitoksantronu w pierwszej linii leczenia właściwszym komparatorem byłby interferon beta lub octan glatirameru.

Komentarz do uwag do Rozdz. 4.4. str. 57, Rozdz. 4.5.4. str, 62-64, Rozdz. 5.3.2 str. 71-72 AWA
Wariant obliczeń własnych uwzgledniający niższą cenę mitoksantronu został wykonany, ponieważ zdaniem analityków Agencji „wycena świadczenia przez NFZ wydaje się być zawyżona, biorąc pod uwagę informacje uzyskane odnośnie rzeczywistej ceny preparatów sprowadzanych w ramach importu docelowego”, co zaznaczono w AWA (Rozdz. 5.3.2 AWA). W AWA zamieszczono informację, że przedstawiony wariant obliczeń własnych „przy obecnej wycenie świadczenia przez NFZ jest wariantem hipotetycznym” (Rozdz. 5.3.2 AWA).

Komentarz do uwag do Rozdz. 5.1. str. 66, oraz Rozdz. 5.2 str. 67 AWA
Zdaniem analityków Agencji w analizach załączonych do wniosku nie uzasadniono wyczerpująco przyjęcia tej samej liczebności populacji w scenariuszu istniejącym i nowym. Po zmianie sposobu refundacji liczebność populacji może ulec zmianie ze względu na łatwiejszy dostęp pacjentów do leczenia.

Komentarz do uwag do Rozdz. 5.2. str. 67
Założenie wnioskodawcy, że koszty leków dodatkowych wchodzących w skład leczenia skojarzonego nie są kosztami różniącymi i dlatego mogły zostać pominięte, wynika z przyjętego przez wnioskodawcę założenia odnośnie braku wpływu zmiany sposobu refundacji mitoksantronu na wielkość populacji. W analizach oba te założenia nie zostały wystarczająco uzasadnione.

1.

Maciej Chmielowski, Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.

Odnośnie uwagi do Rozdział 2.4., str. 15 –
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga niezasadna: wnioskodawca wyjaśnia kontekst w jakim użyto danych dotyczących danych źródłowych dotyczących odsetka osób z PChN w V stadium w Polsce.

Odnośnie uwagi do Rozdział 3.3.1.2., str. 32 –
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA: komentarz wnioskodawcy potwierdzający wykorzystanie przez Agencję w AWA odpowiednich danych źródłowych

Odnośnie uwagi do Rozdział 3.3.1.3., str. 34 –
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga niezasadna: Agencja nie zgadza się ze stwierdzeniami wnioskodawcy, iż „Poszerzenie kryterium interwencji w PICOS do stosowania preparatu z dietą niższą od 0,6 g/kg mc/d nie wniosłoby żadnych dodatkowych dowodów o wysokiej wiarygodności na skuteczność analizowanej interwencji.” oraz „Istotne jest, iż przy wyższym stadium choroby nerek (IV i V) niewątpliwie większe korzyści odnoszą pacjenci, którzy stosują się do diety ze znacznie ograniczoną podażą białka (tj. 0,3 g/kg mc/d) niż pacjenci stosujący konwencjonalną dietę niskobiałkową (0,6 g/kg mc/d). Poszerzenie kryterium interwencji w PICOS pozwoliłoby wiarygodnie ocenić efektywność Ketosterilu w proponowanym programie lekowym. Większość wytycznych wskazuje na konieczność modyfikacji diety pod względem ilości spożywanego białka u chorych z PChN w okresie przeddializacyjnym, przy czym występują różnice w zakresie rekomendowanej podaży białka, poziom 0,3 mg/kg/d jest bardzo rzadko zalecany. Agencja podtrzymuje przypuszczenie, iż w rzeczywistości pacjenci będą prowadzeni na diecie o zawartości białka bliższej poziomowi 0,6 g/kg mc/d”.

Odnośnie uwagi do Rozdział 3.3.1.3., str. 39 –
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA: komentarz wnioskodawcy potwierdzający uwagę Agencji.

Odnośnie uwagi do Rozdział 3.3.1.4., str. 40 –
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA: komentarz wnioskodawcy potwierdzający uwagę Agencji.

Odnośnie uwagi do Rozdział 3.3.1.4., str. 40-41 –
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga niezasadna: wnioskodawca potwierdza, iż w przedstawionej analizie wnioskodawcy istnieją ograniczenia dotyczące poziomu białka w diecie stanowiącej interwencję, przy czym mówi iż „ ograniczenie to wynika z braku innych wiarygodnych dowodów na stosowanie ketoanalogu z dietą niskobiałkową (0,6 g/kg mc/d)”. Agencja podtrzymuje stwierdzeni, iż przedstawiona analiza wnioskodawcy nie pozwala na wiarygodną ocenę Ketosterilu w zaproponowanym programie lekowym.

Odnośnie uwagi do Rozdział 3.3.2.1., str. 42 –
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga niezasadna: Agencja podtrzymuje swoje propozycje nazewnictwa.

Odnośnie uwagi do Rozdział 3.3.2.2., str. 46-47 –
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga niezasadna: Agencja nie neguje przedstawienia w analizie klinicznej wyników dla punktu końcowego „Zgony”, jedynie komentuje interpretację wyników tego punktu dokonana przez wnioskodawcę.

Odnośnie uwagi do Rozdział 3.3.2.3.2., str. 48 –
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA: rozszerzony komentarz wnioskodawcy.

Odnośnie uwagi do Rozdział 3.3.6., str. 60 –
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga niezasadna: Agencja odnosi się w AWA do dowodów naukowych włączonych do analizy wnioskodawcy, w których nie znajduje się publikacja Molnar 2009. W zakresie komentarza do poziomu eGFR wnioskodawca nie odnosił się do uwagi Agencji.

Odnośnie uwagi do Rozdział 4.2., str. 68 oraz 4.5.4., str. 74 –
Uwaga dotycząca modelowania na danych nieistotnych statystycznie - uwaga niezasadna. Agencja nie podważa zasadności wykorzystania średniej wartości analizowanego parametru. Przedmiotowy fragment komentarza ma jedynie na celu przedstawienie założeń wykorzystanych do oszacowań wnioskodawcy w zakresie wartości prawdopodobieństwa przejścia do stanu „terapia przeddializacyjna”. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. – uwaga dotycząca zidentyfikowanego przez Agencję błędu w obliczeniach – uwaga zasadna. Po przeanalizowaniu wyjaśnień wnioskodawcy w tej sprawie Agencja stwierdza, że obliczenia wykonane przez autorów AE są prawidłowe. Wyniki analizy wskazują, iż wnioskowana technologia jest dominująca względem komparatora w przyjętym horyzoncie czasowym. Również przeprowadzona w Agencji analiza probabilistyczna potwierdza wnioskowanie przedstawione w AE, iż oceniana technologia jest dominująca względem komparatora w przyjętym horyzoncie czasowym. Uwaga wpływa na wnioskowanie z AWA.

Odnośnie uwagi do Rozdział 4.2., str. 68 –
Uwaga niezasadna. Odsetek 74,19% uwzględniono zarówno w modelu pierwszej wersji oszacowań BIA wnioskodawcy dotyczących pacjentów przestrzegających diety niskobiałkowej jak i w przedłożonych uzupełnieniach. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Odnośnie uwagi do Rozdziału 4.2., str. 68 –
Uwaga niezasadna. Agencja nie dyskredytuje modelu przedłożonego przez wnioskodawcę, a jedynie zwraca uwagę na pewne błędy oraz braki, które koryguje i uzupełnia w oszacowaniach własnych. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Odnośnie uwagi do Rozdziału 8., str. 91 –
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Piotr Głowacki – Astellas Pharma sp. z o.o.

Komentarz do uwagi dot. włączenia publikacji Diels 2015, str. 31:
Uwaga analityków Agencji nie podważała spełnienia przez analizę Wnioskodawcy wymogów formalnych, związanych z niewłączeniem do analizy publikacji Diels 2015. Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w analizie weryfikacyjnej, tj. przyjęcie wartości użyteczności z kilku różnych źródeł, może wpływać na spójność zawartych w modelu informacji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. modelowania przeżycia, str. 32/34:
Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie z AWA. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w AWA dotyczące wątpliwych założeń o oszacowaniu przeżycia dla wszystkich stanów modelu w oparciu o ekstrapolację wyników uzyskanych za pomocą metody IPCW.

Komentarz do uwag dot. liczebności populacji, str. 36:
Agencja przychyla się do przedstawionego w uwadze uzasadnienia dla oszacowań wielkości populacji docelowej. W AWA błędnie przedstawiono liczbę pacjentów podaną przez eksperta wskazanego przez wnioskodawcę, mimo to uwaga nie wpływa na ostateczne wnioski z AWA.

Komentarz do uwag dot. liczebności populacji, str. 37/39:
Uwaga zasadna, nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA. Komentarz analityków Agencji miał na celu zwrócenie uwagi na niepewność związaną z przyjęciem założenia o udziałach w rynku tylko na podstawie opinii ekspertów. ENZ będzie jedynym refundowanym lekiem we wnioskowanym wskazaniu, stąd wskazano wartości wpływu na budżet przy możliwym wysokim udziale w rynku leku.

1.

Cezary Kiwała Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi 1 do str. 74/104 (Tabela 38)
Agencja podtrzymuje stanowisko własne, dotyczące horyzontu analizy. Według Agencji horyzont analizy wynoszący 70 lat wydaje się zbyt długi ze względu na wyjściowy wiek pacjentów wynoszący 47,5 lat. Teoretycznie pacjenci mogą być w modelu maksymalnie do wieku 115 lat, co jest mało prawdopodobne.

Komentarz do uwagi 4 do str. 76/104
Agencja podtrzymuje stanowisko własne dotyczące konieczności przeprowadzenia probabilistycznej analizy wrażliwości. W analizie ekonomicznej nie przeprowadzono probabilistycznej analizy wrażliwości tym samym nie oszacowano niepewności uzyskanych wyników, pomimo że adaptowany model Pharmerit International posiadał możliwość przeprowadzenia PSA. Przeprowadzenie probabilistycznej analizy wrażliwości pozwoliłoby oszacować prawdopodobieństwo koszt-efektywności.

Komentarz do uwagi 5 str. 86/104
Agencja podtrzymuje stanowisko własne dotyczące przyjęcia wartości przedstawionej w analizie wrażliwości (17,5% - wariant maksymalny analizy) jako wariantu zbliżonego do wartości rzeczywistych. Dodatkowo należy podkreślić, że oszacowanie Wnioskodawcy nie uwzględnia również zjawiska kumulacji pacjentów z przeciwwskazaniami lub nietolerancją do pegIFN z lat poprzedzających horyzont czasowy analizy.

Komentarz do uwagi 2, 3, 6 str. 76/104 i 86/104
Agencja uznaje uwagi jako zasadne, jednakże nie wpływają one na ostateczne wnioskowanie AWA.

1.

Ewa Grenda

Uwagi wnioskodawcy nie zmieniają wnioskowania z analizy weryfikacyjnej Agencji (AWA).
Odnośnie uwagi 1 i 2 wnioskodawca powinien uwzględnić w swoich analizach całkowitą, wnioskowaną populację pacjentów, czyli także tę subpopulację, która w jego opinii jest niewielka.
Uwaga 3 oraz 4 stanowią zarzuty techniczne do modelu, które nie wpływały na wyniki analizy.
Przy uwadze 5 należy stwierdzić, że przesunięcie wyników z badania o jeden cykl nie będzie miało wpływu na zmianę wniosków z analizy. Jednak postępowanie to stanowi ograniczenie, gdyż nie odzwierciedla wyników badania klinicznego w modelu ekonomicznym.
Przy uwadze 6 dotyczącej czasu przebywania pacjentów w stanie: choroba niekontrolowana, należy zauważyć, że mało prawdopodobne wyniki modelowania obniżają wiarygodność modelu.
Co do uwagi 7 analityk Agencji zgadza się, że nie wykazano istotnych statystycznie różnic odnośnie stabilizacji choroby. Mimo wszystko wynik ten można było przetestować w analizie wrażliwości, jednak nie zmienia on wnioskowania. Uwaga 8 stanowi potwierdzenie wcześniej zauważonego ograniczenia zarówno w analizie wnioskodawcy, jak i w AWA.
Przy uwadze 9 należy zauważyć, że zgodnie z zapisami projektu programu lekowego niektórzy pacjenci mogli otrzymać 20 gram cyklofosfamidu już w 1. cyklu i wtedy nie mogliby otrzymać kolejnego cyklu tej substancji czynnej.
Uwaga 10: założenie wnioskodawcy uznano za ograniczenie, ponieważ nie poparł go dowodem naukowym ani innym źródłem danych.
Uwaga 11: analityk Agencji zgadza się, że inne wartości masy oraz powierzchni ciała nie mają wpływu na zmianę wniosków z analizy.
W uwadze 12 odniesiono się do testowanego w analizie wrażliwości 1,5-rocznego horyzontu czasowego, zgodnego z horyzontem badania. Przetestowano ten parametr by sprawdzić jego wpływ na wyniki analizy.
W uwadze 13 przyjęte założenie wnioskodawcy jest niepewne.
Uwaga 14 i 15 stanowią potwierdzenie ograniczenia analizy wnioskodawcy.
Odnośnie uwagi 16 i 17 analizy wnioskodawcy powinny odzwierciedlać wnioskowane warunki o objęcie refundacją leku, w tym zapisy projektu programu lekowego.

1.

Ewa Grenda – Roche Polska Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi dot. braku dowodu na kontakt z autorem badania Rosen 2013
Ze względu na fakt, iż dowód na kontakt z autorami badania Rosen 2013 nie został przedłożony w ramach analiz Wnioskodawcy, jego weryfikacja nie była możliwa. Informacje przedstawione w ramach przedmiotowego komentarza potwierdzają, że dawkowanie w w/w badaniu było zgodne z ChPL Pegasys.

Komentarz dot. wyników analizy ekonomicznej dla innych genotypów HCV:
Powyższa uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA, gdyż należy zauważyć, iż w AWA odniesiono się również do powyższego wariantu analizy wrażliwości. Jednakże należy zauważyć, iż wariant ten uwzględniał jedynie wyniki badania Rosen 2013 dla pełnej populacji, nie zaś w podziale na poszczególne genotypy. W wariancie podstawowym AE rozważano jedynie wyniki dla genotypu 1b co wzbudziło wątpliwości Analityków Agencji.

Komentarz do uwagi dot. przyjętego dawkowania leku Rebetol:
W ChPL Rebetol przedstawiono informację dot. dawkowania w zaokrągleniu do pełnych dawek zawartych w kapsułce (Tabela 2 w ChPL Rebetol, data aktualizacji: 10.06.2014 r.) W związku z powyższym analitycy podtrzymują stanowisko zaprezentowane w AWA, a uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. spadku kosztu:
W powyższej uwadze Wnioskodawca tłumaczył zaobserwowany spadek kosztu przy obniżeniu wieku pacjenta. Uwaga ta nie wpływa więc na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. obliczeń własnych Agencji w analizie ekonomicznej:
Obliczenia własne Agencji oparto na odnalezionym przez Wnioskodawcę badaniu Rosen 2013. Uwzględniono w nich jednak wyniki dla pełnej populacji (nie zaś dla poszczególnych genotypów). Dodatkowo uwzględniono różny czas terapii zależny od genotypu. Na wynik QALY wpływ miała mniejsza różnica efektów pomiędzy interwencjami, ale także czas terapii. Biorąc pod uwagę fakt, iż do uwzględniono wszystkie pozostałe określone przez Wnioskodawcę parametry, jak zauważył w powyższej uwadze Wnioskodawca różnica wyniku QALY jest duża. Uwaga ta nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Komentarz do uwag dot. oszacowań populacyjnych w analizie wpływu na budżet:
W pierwszej uwadze Wnioskodawca tłumaczy przyczynę przyjęcia liczby nowych przypadków zakażeń WZW C, określonych w oparciu o różne definicje. W drugiej z uwag Wnioskodawca tłumaczy założenia, przyjęte przez Wnioskodawcę w oszacowaniu populacji na podstawie danych epidemiologicznych. Mając na uwadze, iż oszacowania w przedmiotowej analizie zostały przeprowadzone w oparciu o dane PZH i NFZ, powyższe oszacowania nie mają wpływu na wyniki przedmiotowej analizy. W związku z powyższym uwagi te nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

1.

Paweł Woźniak, KOMTUR POLSKA Sp. z o.o.

Odnośnie ogólnej uwagi do rozdziału 4 – uwaga stanowi powtórzenie argumentów przytoczonych w analizie wnioskodawcy. Ustawa o refundacji nie przewiduje wyjątkowego podejścia do leków sierocych stosowanych w chorobie rzadkiej. Przytoczone argumenty tylko pośrednio dotyczą analizowanego problemu decyzyjnego.

Odnośnie uwagi do str. 63-64 i 83 (rozdział 4.5.4.) – uwaga niezasadna. W analizie podstawowej wnioskodawcy nie uwzględniono ustawowej obniżki ceny zbytu netto po wygaśnięciu okresu wyłączności rynkowej, lecz arbitralnie przyjęto redukcję ceny aż o 90%. Dostępność odpowiedników iwakaftoru po wygaśnięciu okresu wyłączności rynkowej i stopień redukcji ceny leku są wysoce niepewne.

Odnośnie uwagi do str. 79 (pierwszy punktor) – uwaga niezasadna. Reprezentatywność populacji włączonej do badań klinicznych była analizowana biorąc pod uwagę zbieżność z populacją wnioskowaną, która potencjalnie będzie się kwalifikować do wnioskowanego programu lekowego ze względu na zdefiniowane w nim ściśle kryteria kwalifikacji.

Odnośnie uwagi do str. 80 (pierwszy punktor na stronie) – uwaga niezasadna. W AWA wskazano ograniczenia założeń modelowania przyjętych w analizie podstawowej. W ramach analizy wrażliwości zostały przedstawione wyniki w oparciu o opcjonalne modele predykcji wpływu analizowanej interwencji na przeżycie, wraz ze wskazaniem wpływu zmiany na wyniki.

1.

Paweł Mierzejewski Gilead Sciences Polska Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 3.1.2 str. 28
Uwaga rozpatrzona. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 50
Uwaga rozpatrzona. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 51 (odniesienie się do kwestii czy populacja została określona zgodnie z wnioskiem)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy w odniesieniu do analizowanej populacji pacjentów. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 51 (uwaga, że analiza ekonomiczna nie wyodrębnia szczegółowych subpopulacji)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy w odniesieniu do nieuwzględnienia niektórych subpopulacji pacjentów. Analitycy Agencji przyjmują wyjaśnienia wnioskodawcy, iż na dzień złożenia wniosku refundacyjnego nie były dostępne opublikowane w postaci pełnotekstowej badania dla subpopulacji będących przedmiotem omawianej uwagi. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 51 (odniesienie się do kwestii czy interwencja została określona zgodnie z wnioskiem)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy w odniesieniu do możliwości wyboru długości terapii lekiem Harvoni. Analitycy Agencji przyjmują wyjaśnienia wnioskodawcy, iż przyjęte założenia nie powodują niedoszacowania kosztów dla ocenianej technologii z perspektywy NFZ w wariancie z uwzględnieniem RSS. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 52 (odniesienie się do kwestii, że analiza ekonomiczna została przeprowadzona z uwzględnieniem odsetków SVR dla populacji ogólnej, natomiast populacja docelowa obejmuje pacjentów z włóknieniem w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuer’a)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia badań oceniających skuteczność produktu leczniczego Harvoni w odniesieniu do populacji objętej proponowanym projektem programu lekowego. Należy zauważyć, iż wyniki dla subpopulacji w zależności od stopnia włóknienia wątroby dostępne są jedynie dla badania ION-3 przeprowadzonego w populacji pacjentów dotychczas nieleczonych i wskazują, iż porównywalny odsetek pacjentów uzyskiwał SVR w podgrupie F0-F1 wg Metavir jak i w podgrupie F2-F3 wg Metavir. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 52 (odniesienie się do kwestii, że model nie uwzględnia możliwości wystąpienia nawrotu zakażenia u osób po przeszczepie wątroby)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Analitycy Agencji przyjmują wyjaśnienia wnioskodawcy. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 52 (odniesienie się do nieuwzględnienia w modelu możliwości wystąpienia progresji włóknienia wątroby u pacjentów osiągających SVR)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Wydaje się, iż zidentyfikowane w ramach AWA ograniczenie nie wpłynie w znaczący sposób na wynik końcowy analizy ekonomicznej, z powodów wskazanych w komentarzu do uwag. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 52 (odniesienie się do modelu – łączenie osób w stanie „brak marskości wątroby” z różnymi stopniami włóknienia wątroby)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Wydaje się, iż zidentyfikowane w ramach AWA ograniczenie nie wpłynie w znaczący sposób na wynik końcowy analizy ekonomicznej. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 52 (wyniki w wariancie z RSS)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 52-53 (roczne koszty niektórych stanów zdrowia)
Uwaga rozpatrzona. Wnioskodawca zgodził się z uwagą AOTMiT. Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 52-53 (wyniki scenariuszy 10a i 10b) Uwaga rozpatrzona. Uznana za zasadną. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 53 (sposób kalkulacji kosztów PegINFα2a i 2b) Uwaga rozpatrzona. Analitycy Agencji przyjmują dodatkowe wyjaśnienia wnioskodawcy. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 53 (długość terapii 2. oraz 3. lekowej)
Uwaga rozpatrzona. Wnioskodawca zgodził się z uwagą AOTMiT.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4 str. 53 (koszt leczenia działań niepożądanych) 
Uwaga rozpatrzona. Analitycy Agencji przyjmują dodatkowe wyjaśnienia wnioskodawcy. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.5.8 str. 62 Uwaga rozpatrzona.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.5.9 str. 63
Uwaga rozpatrzona. Przedstawione w ramach AWA kalkulacje ceny zbytu netto, przy której koszt stosowania SOF/LDV nie jest wyższy niż koszt stosowana technologii alternatywnej, przy uwzględnieniu jedynie kosztów substancji czynnych i długości trwania terapii są oszacowaniami mającymi charakter pomocniczy i są obarczone znaczną niepewnością związaną z przyjętymi założeniami.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 5.2, Tabela 43, str. 67 (koszty leczenia działań niepożądanych)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Analitycy Agencji przyjmują wyjaśnienia wnioskodawcy. Wydaje się, iż zidentyfikowane w ramach AWA ograniczenie nie wpłynie na niedoszacowanie kosztów ocenianej interwencji, ponadto wyniki porównania pośredniego wskazują na korzystniejszy profil bezpieczeństwa leku Harvoni względem technologii alternatywnych. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 5.2, str. 68 (liczebność populacji pacjentów oczekujących na leczenie)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko zawarte w AWA, dotyczące oszacowania subpopulacji pacjentów oczekujących na leczenie, jednocześnie Agencja jest świadoma ograniczeń ww. oszacowań. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 5.2, str. 67 (odsetek pacjentów z przeciwskazaniami do terapii interferonowej)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko zawarte w AWA. Z uwagi na niepewność przyjętego odsetek pacjentów z przeciwskazaniami do terapii interferonowej, w ramach analizy wnioskodawcy zasadnie testowano wpływ na wyniki analizy przyjęcia wartości z alternatywnego źródła danych. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 5.2, str. 68 (ceny komparatorów) Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Analitycy Agencji przyjmują wyjaśnienia wnioskodawcy. W ramach analizy wnioskodawcy zasadne testowano wpływ na wyniki analizy przyjęcia cen komparatorów w oparciu o komunikaty DGL, przy czym jak podkreślono w komentarzu nie odzwierciedlają one w pełni realnych kosztów płatnika publicznego (brak uwzględnienia wszystkich rodzajów rabatów udzielanych przez podmioty odpowiedzialne). Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 5.2, str. 68 (pacjenci z pozawątrobową manifestacją zakażenia HCV)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Analitycy Agencji przyjmują wyjaśnienia wnioskodawcy. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 5.2, str. 68 (pacjenci po niepowodzeniu terapii lekiem Harvoni)
Uwaga rozpatrzona. W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko zawarte w AWA. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Paweł Mierzejewski Gilead Sciences Polska Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi 1 do Rozdz. 3.3.1.4 str. 60
W analizie klinicznej Wnioskodawcy nie przedstawiono dowodów potwierdzających założenie: szansa uzyskania SVR w przypadku zastosowania schematów opartych o sofosbuwir u pacjenta z przeciwwskazaniami do terapii interferonowej będzie taka sama, jak u analogicznego pacjenta, u którego nie ma przeciwwskazań do terapii interferonowej.

Komentarz do uwagi 7 do Rozdz. 3.3.1.4 str. 60
Uwaga zasadna w przypadku badania Ruane 2014, jednakże w badaniu LONESTAR2 odsetek z nawrotem choroby był raportowany w 4, 12 i 24 tygodniu po zakończeniu leczenia, natomiast SVR po 12 tygodniu.

Komentarz do uwagi 10 do Rozdz. 3.3.2.1.2 oraz 3.3.2.1.3 str. 65-68 oraz Rozdz. 12 str. 117-119
Uwaga zasadna, na str. 65-66 w AWA przedstawiono zestawienie pierwotnych wyników badań dla genotypu 3 i 4, natomiast na str. 65 przedstawiono wyniki porównania pośredniego dla genotypu 2.

Komentarz do uwagi 15 do Rozdz. 4.4 str. 86
Uwaga zasadna. W obliczeniach własnych podstawiono prawdopodobieństwa przejść ze stanu „Compensated cirrhosis with SVR” do stanów “Decompensated cirrhosis” i “Hepatocellular carcinoma” dla terapii sofosbuwirem, pomijając komparator. Należy jednak podkreślić, że w przypadku populacji GT2 (TN, IFN eligible) dla porównania SPR12 vs PR24, w modelu można uzyskać dwie wartości ICUR, pierwsza wynosząca 115 881,22 PLN/QALY (w przypadku porównania z PEGINF2a + RBV) oraz druga wynosząca 158 345,91 PLN/QALY (w przypadku porównania z PEGINF2b + RBV).

Komentarz do uwagi 17 do Rozdz. 5.2 str. 103-104
Agencja podtrzymuje stanowisko własne, dotyczące oszacowania subpopulacji pacjentów oczekujących na leczenie, jednocześnie Agencja jest świadoma ograniczeń ww. oszacowań.

Komentarz do uwagi 18 do Rozdz. 5.2 str. 104
W ramach AWA opisano zidentyfikowane ograniczenia modelu wnioskodawcy. Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko zawarte w AWA. Z uwagi na niepewność przyjętego odsetka pacjentów z przeciwskazaniami do terapii interferonowej, w ramach analizy wrażliwości wnioskodawcy zasadnie testowano wpływ na wyniki analizy przyjęcia wartości z alternatywnego źródła danych. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi 6, 8, 9, 11, 13 do Rozdz. 3.3.1.4 str. 60-61, Rozdz. 4.2 str. 79, Rozdz. 4.3 str. 83,
Agencja uznaje uwagi jako zasadne, jednakże nie wpływają one na ostateczne wnioskowanie AWA. W odniesieniu do pozostałych uwag wnioskodawca przedstawił komentarz do uwag Agencji w AWA, jednak nie wpływa on na ostateczne wnioskowanie.