Materiały 2015

1.

Marek Wleklik

Przedstawione wartości ICUR bez RSS w AWA (w obliczeniach własnych Agencji) wynikają z oczywistego błędu edytorskiego. Jak sam wnioskodawca zaznaczył, zmiana RSS nie powinna wpłynąć na wynik QALY. Prawidłowe wartości ICUR (wariant bez RSS) dla porównania BV vs CHEM+/-RT+/-allo-SCT to 137 555 PLN/QALY oraz vs +/-BEN+/-RT+/-allo-SCT to 126 282 PLN/QALY.
Uwzględniono powyższe wartości ICUR w dalszym postępowaniu.
Agencja podtrzymuje stanowisko odnośnie pozostałych uwag zgłoszonych przez wnioskodawcę dotyczących poszczególnych części analiz – zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

1.

Sebastian Schubert
(Bayer Sp. z o.o)

Komentarz do uwagi 1.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA dotyczące wyboru mitoksantronu jako komparatora dla INFB-1b.
Obecnie produkt Betaferon nie jest finansowany ze środków publicznych we wnioskowanej populacji, w związku z tym nie stanowi terapii pierwszej linii.
W chwili obecnej pacjenci z SPMS (w tym spełniający kryteria włączenia do uzgodnionego programu lekowego), mają możliwość terapii mitoksantronem, refundowanej w ramach JGP.
Ponadto zgodnie z wytycznymi AOTMiT „Komparatorem dla ocenianej interwencji w pierwszej kolejności musi być tzw. istniejąca praktyka. Jest to sposób postępowania, który w praktyce medycznej prawdopodobnie zostanie zastąpiony przez ocenianą technologię.”

Komentarz do uwagi 2, 3, 5 i 6.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA, tj. nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w jakości życia wg. kwestionariusza MSQLI pomiędzy ocenianą interwencją a placebo (NA-SPMS 2004).
Wnioskodawca przedstawił nowe obliczenia, w których wykazał różnice istotne statystycznie na korzyść Betaferonu w jakości życia wg. kwestionariusza SIP W przypadku domen SIP ogółem i sfera fizyczna.
Jednocześnie autorzy publikacji Freeman 2001 wykazali istotność statystyczną na korzyść INF-1b vs. PLC dla oceny jakości życia wg. kwestionariusza SIP dla sfery fizycznej dla 6 i 12 miesiąca, a także dla ostatniej wizyty oraz dla sfery psychospołecznej ocenianej w 18 miesiącu. Natomiast nie wykazano istotności statystycznej dla punktów SIP ogółem oraz sfera fizyczna.
Autorzy publikacji podkreślają, że interpretacja zmian w kwestionariuszu SIP, odnoszącym się do jakości życia jest niewystarczająca, aby określić jak istotne klinicznie są to zmiany dla populacji.

Komentarz do uwagi 4.
Rozwinięcie opisu wyników dotyczących zgonów i ich analiza statystyczna została przedstawiona w AWA na str. 40/41.

Komentarz do uwagi 7.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA dotyczące przetestowania spadku skuteczności klinicznej interferonu w trakcie leczenia w ramach analizy wrażliwości.

Komentarz do uwagi 8.
Ze względu na znaczące różnice w systemach finansowania świadczeń medycznych, które mogą wpływać na praktykę kliniczną i zużycie zasobów, Agencja podtrzymuje swoje stanowisko.

Komentarz do uwagi 9.
Uwaga zasadna, jednakże nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi 10.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA dotyczące wyboru mitoksantronu jako komparatora dla INFB-1b.
W ramach obliczeń własnych przedstawiono cenę zakładającą zrównanie kosztu INFB-1b i kosztu mitoksantronu finansowanego w ramach grupy JGP (A36 choroby demielinizacyjne).

Komentarz do uwagi 11.
Uwaga zasadna, jednakże nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Wiktor Janicki - Roche Polska Sp. z o.o.

Komentarze do uwag do następujących fragmentów AWA:
Rozdział 4.3, str. 37 (Jakość badań):
W AWA zwrócono uwagę na to, że dostępne dowody naukowe są niskiej jakości, a główne dowody skuteczności dotyczą odpowiedzi na leczenie – surogatowego punktu końcowego. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 5.3, Tabela 32 str. 45 (Skuteczność nie pochodzi z przeglądu):
Uwaga w większości stanowi przytoczenie argumentów przywołanych przez wnioskodawcę w analizach.
Uwzględniona w modelu wartość skuteczności klinicznej wismodegibu nie bazuje w całości na wynikach przeglądu systematycznego, co zostało wskazane w AWA. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 5.3, Tabela 32, str. 45-46 oraz rozdział 5.3.1 pkt 5 str. 47 (10-letni horyzont czasowy):
W AWA wskazano ograniczenia związane z przyjęciem dożywotniego horyzontu czasowego, natomiast nie ma tan stwierdzenia, że horyzont 10-letni byłby bardziej właściwy dla wariantu podstawowego analizy. Wyniki obliczeń własnych Agencji dla 10-letniego horyzontu przedstawiono jako analiza wrażliwości. Uwaga wnioskodawcy nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 5.3.1 pkt, str. 46 (CUA):
Przeprowadzenie analizy użyteczności wydaje się być zasadne, co zostało wskazane w AWA. Natomiast dane dotyczące skuteczności wismodegibu cechuje ograniczona wiarygodność, gdyż nie pochodzą z badań RCT. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 5.3.4, str. 50 (Założenia 2 i 3 do obliczeń własnych):
a) zrównanie wartości użyteczności stanu „progresja” i „brak progresji”):
a) Przyjęte założenie niweluje błąd strukturalny modelu wnioskodawcy i choć jest pewnym uproszczeniem, może być uznane za podejście konserwatywne.
b) Według analityków Agencji przedstawienie wyników dla 10-letniego horyzontu czasowego w ramach analizy wrażliwości (obliczenia własne) jest zasadne.
Powyższe uwagi nie mają wpływu na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 5.3.1 str. 47 oraz 5.3.2 str. 48 (Spadek użyteczności związany z działaniami niepożądanymi):
Brak uwzględnienia spadku użyteczności związanego z działaniami niepożądanymi, tzn. założenie równej toksyczności leczenia paliatywnego i wismodegibu (w ramieniu którego 100% pacjentów doświadczyło co najmniej jednego AE), w opinii analityków Agencji jest niewłaściwe.
Uwaga wnioskodawcy nie ma wpływu na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 5.3.3 oraz 5.4 (Porównanie do innych analiz ekonomicznych):
Różnica pomiędzy wynikiem zdrowotnym wskazanym w analizie wnioskodawcy a wynikami innych analiz budzi pewne wątpliwości co do prawidłowości oszacowania efektu zdrowotnego, a przyczyny tej różnicy pozostają w sferze przypuszczeń.
Uwaga ta nie ma wpływu na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 5.3.4 (Dane dla dmBCC z Mikudina 2014):
W celu zachowania spójności obliczeń dla laBCC i dmBCC zasadne było w ramach analizy wrażliwości przedstawienie obliczeń bazujących na tym samym źródle.
Uwaga wnioskodawcy nie ma wpływu na wnioskowanie z AWA.
Str. 53, 55 i 57 (Model de novo):
W ramach weryfikacji poprawności wyników przedłożonego przez wnioskodawcę kalkulatora BIA zbudowano de novo uproszczony model, co zostało wyjaśnione w cytowanych w uwadze fragmentach AWA. Uwaga wnioskodawcy nie ma wpływu na wnioskowanie z AWA.
Str. 57 BIA (Obliczenia własne BIA):
Przedstawienie dodatkowych, alternatywnych wariantów BIA, bazujących na innych założeniach i pewnych uproszczeniach, pozwala na pełniejszy ogląd zagadnienia.
Uwaga wnioskodawcy nie ma wpływu na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 7 (AR):
AWA nie zawiera stwierdzenia, aby nieprawidłowo przeprowadzona analiza racjonalizacyjna skutkowała negatywnym stanowiskiem Rady, rekomendacją Prezesa lub decyzją Ministra.
Uwaga wnioskodawcy nie ma wpływu na wnioskowanie z AWA.

1.

Cezary Kiwała – Janssen
Cilag Polska Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi dot. przyjęcia długości leczenia na podstawie wystąpienia progresji klinicznej (sprawność wg ECOG):

Głównym zarzutem analityków Agencji do analiz wnioskodawcy był brak spójności pomiędzy analizą ekonomiczną a analizą wpływu na budżet. Należy także podkreślić, iż wskazany w uwagach punkt końcowy dotyczy obniżenia stanu sprawności w punktacji ECOG, co nie jest tożsame z zapisami programu lekowego. Zgodnie z uzgodnionym programem elkowym progresja określona jest jako obniżenie sprawności do co najmniej stopnia 2, co w przypadku wnioskowanej populacji (ECOG = 0 jako kryterium włączenia do programu) oznacza spadek punktacji o co najmniej 2 pkt. Agencja podtrzymuje stanowisko wskazane w AWA. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. przyjęcia wartości użyteczności na podstawie badań COU-AA-301 i COU-AA-302:

Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w AWA dotyczące słuszności przeprowadzenia dodatkowych obliczeń, przy przyjęciu alternatywnych wartości użyteczności, zgodnych z publikacją Diels 2015, w której została przedstawiona jakość życia poszczególnych stanów zdrowia, bezpośrednio na podstawie kwestionariusza EQ-5D. W AWA wskazano, iż użyteczności wybrane przez wnioskodawcę ze względu na nieprzedłożenie danych umożliwiających ich weryfikację, charakteryzują się w opinii analityków Agencji niską wiarygodnością. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie z AWA.

1.

Wojciech Gryta – Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Komentarz dot. uwagi odnoszącej się do przyjęcia/odrzucenia pirfenidonu jako komparatora w analizach HTA dla nintedanibu w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc

W swoim komentarzu wnioskodawca argumentuje zasadność wyboru pirfenidonu jako głównego komparatora dla nintedanibu, powołując się na zapisy „Wytycznych przeprowadzania Oceny Technologii Medycznych AOTM” z 2009 r. (rozdz. 2.1.3). Jednakże należy zwrócić uwagę, że w ww. rozdziale podaje się, iż komparatorem dla ocenianej interwencji w pierwszej kolejności musi być tzw. istniejąca praktyka. Jest to sposób postępowania, który w praktyce medycznej prawdopodobnie zostanie zastąpiony przez ocenianą technologię. Ponadto istotne jest, aby wybrane komparatory odpowiadały warunkom polskim. W AWA wzięto pod uwagę, że komparatory aktualnie refundowane nie są zalecane przez aktualne wytyczne i jak wskazywali eksperci nie powinny być stosowane u pacjentów z IPF. Natomiast pirfenidon, pomimo rekomendowania go w międzynarodowych wytycznych do stosowania u chorych na IPF, ze względu na brak refundacji, nie stanowi istniejącej praktyki, co również wskazał jeden z ekspertów. W związku z powyższym w ramach AWA uznano, iż istniejącą praktyką, która jest również rekomendowana przez wytyczne postępowania terapeutycznego, a tym samym stanowi właściwy komparator, jest BSC. Analitycy Agencji podtrzymują, iż nieprzyjęcie pirfenidonu jako komparatora głównego jest zasadne, a przedmiotowa uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Gerald Waligora - AbbVie

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4., tab. 37, Rozdz. 4.5., Rozdz. 5.3., str. 62: Uwaga rozpatrzona. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.4., tab. 37, Rozdział 4.5.:
Uwaga rozpatrzona. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 4.5., str.56, Rozdz. 5.3., str. 62:
Uwaga rozpatrzona. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi do Rozdz. 5.4.1, str. 63:
Uwaga rozpatrzona. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Gerald Waligora Abbive Polska Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi 1. i 2.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. Kryteria włączenia do uzgodnionego PL, obejmują pacjentów z WZJG, których aktywność choroby oceniono na ≥ 6 punktów w zmodyfikowanej skali Mayo, co klasyfikuje ich do stanu zaawansowania choroby od umiarkowanego do ciężkiego. W związku z powyższym, jako refundowaną technologię alternatywną dla pacjentów z ciężkim rzutem choroby należy uznać zabieg chirurgiczny (kolektomia) i cyklosporynę.

1.

Cezary Kiwała - Janssen-Cilag Polska Sp. z o. o.

Niniejsze uwagi nie zmieniają wnioskowania z AWA. W większości stanowią potwierdzenie odnalezionych nieprawidłowości lub wyjaśnienie wątpliwości zgłoszonych przez analityków w AWA. Ponadto odnośnie uwagi nr 3: w opinii analityków Agencji podanie jedynie informacji o tej samej częstości podawania interwencji oraz placebo nie stanowi wyczerpującego opisu zaślepienia. W przytoczonych badaniach nie poinformowano, że placebo było identyczne z podawaną interwencją. W związku z czym Agencja podtrzymuje swoje stanowisko w tej kwestii.

1.

Gerald Waligóra - AbbVie Polska Sp. z o. o.

Dotyczy uwagi do str. 10, 20, 31 (Tab. 12), 33, 62, 64, 105, 107, 124, 128 – uwaga niezasadna. Analitycy podtrzymują opinię, że problem decyzyjny dotyczy de facto rozszerzenia istniejącego programu lekowego na pacjentów z PASI >10 i ?18, dla której to populacji nie przedstawiono dowodów. Wnioskodawca nie przedstawił wiarygodnych dowodów na poparcie tezy o braku wpływu wyjściowego PASI na efektywność kliniczną terapii. Pomimo, że w grupie chorych z nasileniem procesu łuszczycowego wyrażonym wartościami PASI >10 i ?18 mogą znajdować się pacjenci, u których choroba ma poważny wpływ na jakość życia, nie zmienia to faktu, że odsetek pacjentów wymagających leczenia jest wyższy wśród pacjentów ze znaczniejszym nasileniem procesu łuszczycowego. Kryteria kwalifikacji do programu opierają się na wartości współczynnika PASI obok DLQI służącego do oceny stopnia w jakim choroba wpływa na jakość życia. Problemem decyzyjnym było zadecydowanie czy w grupie chorych z mniejszym nasileniem choroby ocenianym wskaźnikiem PASI stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia wprowadzenie refundacji. Nie przedstawiono dowodów pozwalających na dokonanie takiej oceny.

Dotyczy uwagi do str. 124 (1) Uwaga niezasadna. Analitycy nie podważają samej metody meta-regresji, a jedynie dane przedstawione przez wnioskodawcę. Wnioskodawca nie przedstawił metodologii swych kalkulacji, nie sprecyzował jakie dane uwzględnił w obliczeniach, a przedstawił jedynie wyniki – podejście takie nie jest wiarygodne w ocenie Agencji.

Dotyczy uwagi do str. 124, 128, 157 – uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Nie ma powodów przypuszczać, że u pacjentów z dużą poprawą bezwzględną PASI wpływ na jakość życia będzie niewielki. Wydaje się, że u większości pacjentów ze znaczną poprawą bezwzględną PASI wpływ na jakość życia również będzie znaczny. Analiza nie dotyczy populacji pacjentów ze znacznym wpływem choroby na jakość życia, nawet wbrew umiarkowanej wejściowej wartości PASI, lecz definiuje populację docelową właśnie w oparciu o wartość PASI. Z komentarzy wnioskodawcy wynika, że posługiwanie się wskaźnikiem PASI jest nieadekwatne dla oceny stopnia zaawansowania choroby i stanu pacjenta z łuszczycą co zaprzecza założeniom wnioskowanego programu lekowego.

Dotyczy uwagi do str. 58 Nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy uwagi do str. 59-60; Tab. 15 Uwaga niezasadna. Punktu nie przyznawano w sytuacjach, gdzie w publikacjach źródłowych odnajdywano informacje jedynie na temat stosunku randomizacji (np. „randomizacja w stosunku 1:1:1:1” w badaniu Asahina 2010).

Dotyczy uwagi do str. 64; Tab. 17 (Str. 75, Tab. 17) Uwaga niezasadna. W danej tabeli (Tabela 17) nie jest podana średnia długość trwania choroby (badania Zhu 2013). (Str. 82, Tab. 23; Str. 96, Tab. 45; Str. 111, Tab. 65; nieprawidłowa wartość p) Uwaga zasadna. Nie wpływa na wnioskowanie. (Str. 89, Tab. 23; błędna wartość z badania Asahina 2012). Uwaga niezasadna. W AKL wnioskodawcy podano wartość (ogólna liczba pacjentów wycofanych z badania) 8/43 (dla adalimumabu) oraz wartość RD równą 1,25 [0,46, 3,42]. Ta wartość RD nie jest prawidłowa dla wartości 8/43 (ADA) i 6/46 (PLC). Prawidłowa wartość RD dla tych wartości to „1,43 [0,54; 3,78]”. Natomiast jeśli weźmie się zamiast wartości „8/43” wartość „7/43” to wartość RD wynosi „1,25 [0,46, 3,42]”. Z tego powodu analityk Agencji wskazał na błąd obliczeń w AKL wnioskodawcy. (Str. 106, Tab. 58; Str. 121, Tab. 76) Uwaga zasadna. (Str. 132, Tab. 94; Str. 136, Tab. 102) Uwaga zasadna. Nie wpływa na wnioskowanie. (Str. 105, Tab. 57) Uwaga niezasadna. Nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy uwagi do str. 89 Uwaga niezasadna. Nie przedstawiono wyników Gottlieb 2004 w Tabeli 95 AKL wnioskodawcy.

Dotyczy uwagi do str. 94 Uwaga niezasadna. W publikacji źródłowej Reich 2005 na stronie 1372 podano tylko wyniki procentowe, brak jest dokładnej liczby pacjentów z danym punktem końcowym.

Dotyczy uwagi do str. 118 – uwaga niezasadna. Wyższość należy wykazać w badaniu RCT bezpośrednio porównującym oceniane interwencje.

Dotyczy uwagi do str. 123 – uwaga niezasadna. Analitycy podtrzymują opinię, że problem decyzyjny dotyczy de facto rozszerzenia istniejącego programu lekowego na pacjentów z PASI >10 i ?18, dla której to populacji nie przedstawiono dowodów. Wnioskodawca nie przedstawił wiarygodnych dowodów na poparcie tezy o braku wpływu wyjściowego PASI na efektywność kliniczną terapii.

Dotyczy uwagi do str. 124 (2) – uwaga niezasadna. Analiza nie wyróżnia pacjentów z dużym wpływem choroby na jakość życia, a odnosi się ogólnie do populacji spełniającej kryteria włączenia do programu lekowego. Należy oczekiwać, że pacjenci z wyższym PASI (średnio) znajdują się w stanie zdrowia o niższej użyteczności w porównaniu do pacjentów z niższym PASI (średnio, bez wyróżniania pacjentów z dużym wpływem na jakość życia), więc i potencjalny wzrost jakości życia w populacji z wyższym PASI najpewniej jest większy (wnioskodawca nie przedstawił dowodów, że jest inaczej).

Dotyczy uwagi do str. 124 (3) – uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie, analitycy również wskazali powyższe założenie jako ograniczenie analizy.

Dotyczy uwagi do str. 124 (4) – uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie, analitycy również wskazali powyższe założenie jako ograniczenie analizy.

Dotyczy uwagi do str. 125 – uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie, analitycy również wskazali powyższe założenie jako ograniczenie analizy.

Dotyczy uwagi do str. 140, 146 – uwaga zasadna. Celem analityków było ukazanie faktu, że szacunki liczby populacji leczonej biologicznie nie mają żadnego związku z oszacowaną wielkością populacji docelowej. Przedstawianie w analizie wrażliwości wpływu parametrów, które z założenia nie wpływają na wyniki (liczbę leczonych biologicznie pacjentów) nie jest uzasadnione i może prowadzić do wyciągnięcia błędnych wniosków odnośnie stabilności wnioskowania.

Dotyczy uwagi do str. 145 – uwaga niezasadna. Rozszerzenie kryteriów włączenia do programu lekowego niewątpliwe skutkować będzie ograniczeniem dostępu do leczenia dla pacjentów spełniającym obecne kryteria kwalifikacji. Obecnie, jak szacuje sam wnioskodawca, leczonych jest około kilku procent pacjentów spełniających kryteria włączenia do programu lekowego, wskutek rozszerzenia tych kryteriów odsetek ten ulegnie prawdopodobnie dalszemu obniżeniu, co odbije się głównie na pacjentach kwalifikujących się do obecnego programu lekowego.

1.

Cezary Głogowski – Biogen Poland Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi dot. niezgodności kryteriów programu lekowego z wnioskiem:
Kryteria programu mogą uściślić populację wskazaną we wniosku, co miało miejsce w tym przypadku. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o wyborze technologii opcjonalnych:
Zagadnienie to zostało omówione w AWA. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o wiarygodności analizy w subpopulacji:
Zagadnienie to zostało omówione w AWA. W opinii analityków głównym ograniczeniem porównania pośredniego jest różna częstość występowania punktów końcowych w grupach referencyjnych (placebo) w obydwu badaniach. Należy zauważyć, iż dla wielu punktów efekty są ograniczone „z dołu”, np. dla częstości rzutów nie ma możliwości uzyskania mniej niż 0 rzutów/rok. Biorąc pod uwagę powyższe, na wyniki analiz znaczny wpływ ma częstość występowania punktów końcowych w grupie referencyjnej. Zagadnienie to zostało opisane w AWA i odnosi się również do wyników w populacji ogólnej włączonej do badań. Wiarygodność porównania pośredniego w oparciu o badania AFFIRM i FREEDOMS jest, niezależnie od populacji, ograniczona. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o niezgodności definicji punktów końcowych:
Jako główny punkt końcowy w analizach wybrano częstość rzutów. Zmiany w MRI były jedynie punktami wspomagającymi. Niezależnie od powyższego w opinii analityków Agencji taka definicja jest mniej korzystna dla fingolimodu (w związku z większą częstością rzutów w grupie placebo). Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o związanym z drogą podania obniżeniem jakości życia:
Należy zauważyć, iż przedstawione oszacowania zostały uwzględnione przez wnioskodawcę w analizie wrażliwości. W analizie głównej wnioskodawca zakłada brak wpływu drogi podania na jakość życia. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o braku dalszych wniosków co do analizy w grupie JCV(+):
W ramach badania ankietowego uzyskano opinie, iż komparatorami w grupie pacjentów z RES RRMS mogą być dla fingolimodu: natalizumab, mitoksantron, brak aktywnego leczenia. Wnioskodawca uwzględnił w analizie jeden z tych komparatorów (natalizumab), natomiast w opinii analityków Agencji zasadne było uwzględnienie również innych komparatorów. Dla innych komparatorów nie przedstawiono analizy ekonomicznej. W związku z powyższym nie było możliwości weryfikacji analizy ekonomicznej dla porównania z innymi technologiami alternatywnymi. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o sposobie rozliczania natalizumabu:
Istnieje niepewność dotycząca sposobu rozliczenia podawania natalizumabu. Wnioskodawca przedstawia w analizie wrażliwości oszacowania również dla alternatywnej wyceny podania. W związku z brakiem przedstawienia w uwadze dowodów (danych) dotyczących sposobu rozliczenia podania natalizumabu uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o adaptacji modelu z publikacji O’Day: Dane kliniczne pochodzące z porównania pośredniego (w tym dotyczące zmian EDSS) są ograniczone. W związku z długością założonego horyzontu czasowego uwzględniono najbardziej wpływające na jakość życia pacjentów zdarzenia, tj. rzuty choroby (uwzględniono różnice w efektywności obydwu technologii). Analiza koszt/QALY (wobec założenia o braku różnic w śmiertelności) jest preferowaną zgodnie z ustawą o refundacji. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o wyborze technologii alternatywnych w AWB:
Zagadnienie dot. wyboru technologii opcjonalnych zostało opisane w AWA w odpowiednim rozdziale. Przedstawiono również opinie ekspertów. Uwagi nie wpływają na wnioski z AWA.

Komentarz do uwag do analizy ekonomicznej przedłożonej przez wnioskodawcę:
Uwaga dot. „bezwzględnych wartości” jest zasadna. Sformułowania takie nie były powtarzane w AWA. Modelowanie wnioskodawcy oparte było m.in. o średnią zmianę EDSS, nie zaś o progresję EDSS. Należy zauważyć, iż ten drugi punkt nie uwzględnia poprawy EDSS, gdyż dotyczy jedynie pacjentów u których nastąpiło pogorszenie. Wnioskodawca nie odnalazł takich danych dla populacji RES RRMS, w związku z czym dane te nie zostały uwzględnione.

Komentarz do uwag do analizy wpływu na budżet przedłożonej przez wnioskodawcę:
Uwaga dotycząca uciążliwości stosowania fingolimodu i natalizumabu jest zasadna. Brak jest dowodów wskazujących bezpośrednio na różnice pomiędzy fingolimodem a natalizumabem w tym zakresie. Jednakże wydaje się, iż pacjenci preferują podanie doustne (patrz np. Warrender-Sparkes M. et al. The effect of oral immunomodulatory therapy on treatment uptake and persistence in multiple sclerosis Mult Scler. 2015 Jul 21).
Uwaga dotycząca niezgodności AWB z wytycznymi AOTMiT jest niezasadna. Koszt leczenia rzutów (skorygowany o względną skuteczność) w porównaniu do kosztów leczenia aktywnego nie jest znaczący. Dodatkowo analiza jest zgodna z założeniami wnioskodawcy.
Uwaga dotycząca kosztów badań kwalifikacyjnych jest zasadna – wyrażenie jest nieprecyzyjne, jednakże koszty te zostały uwzględnione przez wnioskodawcę. Uwaga dotycząca kosztów podania natalizumabu została omówiona wcześniej.