Materiały 2016

1.

Piotr Szumieluk
Vedim Sp. z o.o.

Uwaga do Rozdziału 6.1.2, str. 93: uwaga zasadna; nie wpływa na wnioskowanie AWA.

1.

Tomasz Macioch
HealthQuest Sp. z o.o.

Analitycy Agencji podtrzymują swoje zdanie przedstawione w AWA. Uwaga nie wpływa na jej ostateczne wnioskowanie.

2.

Jerzy Świerkot

Wojciech Romanowski

Renata Sokolik

Paweł Hrycaj

Brak jest badań odpowiedniej jakości, tj. klinicznych i bezpośrednich, dowodzących nie tylko wyższości lub niższości poszczególnych terapii biologicznych w leczeniu ŁZS względem siebie, ale także dowodzących porównywalności tych terapii – wbrew sugestiom osób wypowiadających się, brak dowodów określonych j.w. na temat wyższości czy niższości nie jest równoznaczny z obecnością dowodów na ich porównywalność (brak dowodów nie jest dowodem).

3.

Piotr Szumieluk
Vedim Sp. z o.o.

Brak jest badań odpowiedniej jakości, tj. klinicznych i bezpośrednich, dowodzących nie tylko wyższości lub niższości poszczególnych terapii biologicznych w leczeniu ŁZS względem siebie, ale także dowodzących porównywalności tych terapii –brak dowodów określonych j.w. na temat wyższości czy niższości nie jest równoznaczny z obecnością dowodów na ich porównywalność (brak dowodów nie jest dowodem).

Wnioskodawca przy tym w swoich analizach wykazał się licznymi niekonsekwencjami metodologicznymi – skoro twierdzi, że badania nad poszczególnymi inhibitorami TNF alfa są bardzo heterogeniczne, dlaczego w ogóle w swojej analizie klinicznej przeprowadził na ich podstawie porównanie pośrednie zamiast od niego odstąpić? Następnie, skoro przeprowadzone porównanie pośrednie było niewiarygodne, dlaczego decyzję o wyborze techniki minimalizacji kosztów w analizie ekonomicznej oparł właśnie na tym porównaniu twierdząc przy tym wbrew jego wynikom, że terapie oceniane są porównywalne klinicznie (nie przeprowadzając przy tym porównania pośredniego w zakresie bezpieczeństwa)?

Co więcej, dlaczego w analizie ekonomicznej, pomimo szeroko dyskutowanej heterogeniczności badań, wnioskodawca przeprowadził metaanalizy ich wyników w celu określenia prawdopodobieństwa odejścia z proponowanego programu lekowego? Brak klinicznych badań bezpośrednich we współczesnej medycynie jest powszechnym zjawiskiem, co jest szczególnie widoczne w leczeniu biologicznym chorób autoimmunologicznych.

Analitycy Agencji stwierdzili, że najlepszą techniką dla zadanego problemu klinicznego byłaby technika kosztów-użyteczności ze względu na brak danych o względnej efektywności klinicznej certolizumabu pegol i jego komparatorów w leczeniu ŁZS w postaci badań klinicznych bezpośrednich, tj. brak dowodów na ich względną wyższość, niższość czy porównywalność, oraz ze względu na wyniki istotne statystycznie w odniesieniu do części punktów końcowych w przeprowadzonym porównaniu pośrednim.

Treść złożonych uwag nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA.

1.

Piotr Szumieluk
Vedim

Uwaga 1 do str. 92-96:
Uwaga niezasadna.
Analitycy Agencji kilkukrotnie zwracali uwagę, że analiza CUA przedstawiona przez wnioskodawcę nie jest wiarygodna ze względu na przyjęte założenia, które nie odpowiadają zapisom programu lekowego. Problem ten poruszano m. in. wskazując na niespełnienie przez złożone analizy wymagań minimalnych. Zgodnie z deklaracją przedstawicieli wnioskodawcy dostarczony model ekonomiczny (CUA) nie daje możliwości dostosowania założeń do zapisów programu lekowego (które są analogiczne w przypadku leku Humira). Zatem porównywanie wyników analiz dla leku Humira i Cimzia jest bezpodstawne (na co zwrócono uwagę w AWA).
W rozdziale 5.3.3 analitycy odnieśli się do różnic w założeniach analiz CUA dla leków Humira i Cimzia - podkreślono, że „ze względu na odmienne założenia wyniki obu analiz są nieporównywalne”. W przedstawionym dla leku Cimzia modelu koszty w ramieniu interwencji generowane są przez cały okres życia pacjenta (pacjent przyjmuje lek przez całe życie, co jest niezgodne z zapisami proponowanego programu lekowego. Trzeba podkreślić, że na ten fakt analitycy Agencji zwracali wnioskodawcy uwagę zarówno na bezpośrednim spotkaniu jak i w ramach pisma dotyczącego wymagań minimalnych). Natomiast w przypadku analizy dla leku Humira pacjenci mogli stosować lek maksymalnie przez okres 18 miesięcy (zgodnie z zapisami programu lekowego). Zatem kluczowym ograniczeniem w przypadku analizy dla leku Humira był brak długookresowych danych (na co zwracano szczególną uwagę w AWA OT.4351.6.2016), natomiast kluczowym ograniczeniem analizy dla leku Cimzia są błędne / niezgodne z proponowanym programem lekowym założenia (brak danych długookresowych jest w tym przypadku kwestią drugorzędna, ponieważ przedstawione analizy nie dotyczą de facto wnioskowanego programu lekowego, co podkreślano w AWA).
Analitycy Agencji w przypadku analizy CUA dla leku Cimzia wskazują nie tyle na niepewność wyników, co na błędne założenia – „(…). W związku z powyższym wyników CUA nie można traktować jako prawidłowych i wiarygodnych dla wnioskowanego programu lekowego”. Zatem niepewność w tym przypadku ma drugorzędne znaczenie, ponieważ wyniki generowane przez dostarczony model nie odnoszą się do wnioskowanego sposobu finansowania leku Cimzia.

Uwaga 2 do str. 92-96:
Uwaga niezasadna
Analitycy AOTMiT w dokumencie OT.4351.6/2016 niejednokrotnie wskazywali na niepewność wyników dotyczących zastosowania leku Humira w długookresowej obserwacji:
(1) „(…) brak wyników dla długookresowej skuteczności i bezpieczeństwa adalimumabu w analizowanej populacji (dostępna jedynie ograniczona liczba wyników z pojedynczego ramienia z badania Haibel 2008)”. (str. 32)
(2) „(…) w ramach długookresowej analizy bezpieczeństwa na podstawie badania Haibel 2008 uwzględniono wyniki dla chorych otrzymujących w czasie fazy zaślepionej PLC, a w czasie fazy otwartej ADA, ponieważ nie przedstawiono innych danych.” (str. 33.);
(3) „(…) Szczególnie brak jednoznacznych danych odnośnie zachowania pacjentów po zaprzestaniu stosowania ADA oraz brak długookresowych danych dotyczących skuteczności klinicznej w ramieniu placebo wpływa na ograniczenia wiarygodności wyników CUA”. (str. 83)
(4) „…brak długookresowych danych dla grupy stosującej placebo stanowi ograniczenie wiarygodności niniejszej analizy”. (str. 84)
Ponadto, w podsumowaniu wspomnianej analizy weryfikacyjnej wskazano, że „Interpretując wyniki niniejszej analizy należy uwzględnić szereg pozostałych ograniczeń dotyczących zarówno jakości włączonych badań, jak i całej analizy, (…).”
W związku z powyższym zarzut wnioskodawcy, że „w AWA dla leku Humira w tym samym wskazaniu (…) analitycy AOTMiT nie kwestionują oceny klinicznej zastosowania adalimumabu w długookresowej obserwacji (…)” jest niezasadny.
Odnośnie podejścia do oceny analizy ekonomicznej należy podkreślić, że w przypadku analizy dla leku Humira (CUA), w wielu miejscach AWA podkreślano, że brak długookresowych danych jest kluczowym ograniczeniem analizy. Natomiast w przypadku CUA dla leku Cimzia kluczowe jest błędne przyjęcie założeń niezgodnych z zapisami wnioskowanego programu lekowego. Fakt, że kluczowe ograniczenia obu analiz są różne nie świadczy o „różnicach we wnioskowaniu i ocenie obu leków”. W przypadku analizy dla leku Humira wyniki były obarczone niepewnością (w wyniku braku danych). Natomiast w przypadku analizy dla leku Cimzia, cytując AWA – „wyników CUA nie można traktować jako prawidłowych i wiarygodnych dla wnioskowanego programu lekowego”, co wynika nie z braku wiarygodnych danych, lecz z błędnych założeń analizy.

1.

Cezary Głogowski

Komentarz do uwagi w Rozdz. 3.4.1. str. 20/108
Dokument wskazany przez zgłaszającego uwagi został opublikowany jako materiał pokonferencyjny i nie jest wytyczną praktyki klinicznej, z tego względu jego umieszczenie w AWA nie byłoby zasadne.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 3.6. str. 23/108
W sytuacji gdy ze względu na przekroczenie okresu leczenia powyżej 5 lat pacjent nie kwalifikuje się do programu leczenia NAT i w wyniku braku leczenia pojawi się u niego nawrót choroby, lekarz zapewne zdecyduje się na leczenie pacjenta IFNB i GA dla których nie zapisano w programie lekowym ograniczeń czasowych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 4.3. str. 61/108
Wątpliwości co do działania leku powyżej 2 lat (czyli w okresie dłuższym niż okres obserwacji w badaniach RCT dla NAT) w przypadku choroby trwającej 30-40 lat były wymieniane w kilku przeglądach systematycznych dotyczących NAT.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 5.3.2. str. 70/108, pkt. 1 rozdz. 5.3.5. str. 74-76:
Agencja pozostaje przy swoim stanowisku.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 5.3.2. str. 70/108, pkt. 2:
Agencja pozostaje przy swoim stanowisku.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 5.3.2. str. 70/108, pkt. 3:
Agencja pozostaje przy swoim stanowisku. Wątpliwości Agencji budzi sposób wyłonienia publikacji – nie odnaleziono w analizie ekonomicznej informacji, aby tę publikację odnaleziono w drodze systematycznego wyszukiwania.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 5.3.3.:
Uwaga zasadna.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 5.3.5.:
Agencja pozostaje przy swoim stanowisku – IFNB i GA są refundowanymi komparatorami we wnioskowanych populacjach: „jeśli pacjent już przyjmuje wysoką dawkę IFNB to rozważyć zmianę na GA” (AWA str. 21 za CEM-Cat 2011) oraz „1.3. Dopuszcza się zamiany leków pierwszej linii w przypadku wystąpienia objawów niepożądanych lub częściowej” (Program lekowy B.29). Agencja świadomie zdecydowała się na porównanie schematów jednolekowych dla zwięzłości analizy. Próba uwzględnienia schematów dwulekowych wiązałaby się z koniecznością porównania 20 terapii, co uczyniłoby analizę nieprzejrzystą.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 6.2. przypis to tabeli 98:
Przedstawione przez wnioskodawcę dane pochodzą z 2015 roku. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 6.3. tabela 100, str. 84/108:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 6.3. tabela 100, rozdz. 6.3.1. str. 83/108, pkt. 2:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi w Rozdz. 6.3.3:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Wiktor Janicki – Roche Polska

Komentarze dot. uwagi do wskazania BSC jako komparatora

W AWA wskazano, iż ze względu na fakt, że w badaniach, na podstawie których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo PIR nie podano informacji dot. stosowania BSC wśród pacjentów, założenie wnioskodawcy o porównaniu PIR vs BSC, które ma odpowiadać grupom PLC w badaniach, nie jest do końca uzasadnione.
Analitycy w swojej uwadze nie podważali przyjęcia BSC jako komparatora w analizach.
W swojej uwadze wnioskodawca podkreśla, że w świetle aktualnych wytycznych stosowanie kortykosteroidów oraz terapii trójlekowej (N-acetylocysteina, prednizon, azatiopryna) nie jest zasadne. Podkreśla on również, że możliwość stosowania terapii współtowarzyszących w analizowanych badaniach nie wpływała na ocenę skuteczności wnioskowanej technologii.
Ponadto wnioskodawca podkreśla, że pacjenci włączeni do badań mieli łagodną do umiarkowanej postaci IPF co powoduje, iż nie u wszystkich mogła wystąpić konieczność stosowania tlenoterapii. Natomiast stosowanie terapii w GERD nie było regulowane protokołem badań, więc prawdopodobne jest, że pacjenci stosowali powyższe leczenie jeżeli było ono konieczne.
Jednakże biorąc pod uwagę powyższe nadal nie są dostępne dane, które potwierdzałyby, że pacjenci w badaniach stosowali BSC.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. porównania wnioskowanej technologii z nintedanibem (Ofev)

Wnioskodawca szeroko odnosi się do błędów metodologicznych porównania przedstawionego w ramach komentarza Agencji, obejmującego porównanie wnioskowanej technologii z nintedanibem.
Analitycy Agencji zgadzają się ze wszystkimi ograniczeniami zidentyfikowanymi w komentarzu. Tym niemniej, zaprezentowane w AWA porównanie miało charakter informacyjny i poglądowy. W AWA podkreślono, że obarczone jest ono licznymi ograniczeniami. Porównanie to miało na celu odniesienie się do wyników analizy leku, który w ostatnim czasie oceniany był w Agencji w analogicznym wskazaniu i uzyskał negatywną rekomendację zarówno Prezesa jak i Rady Przejrzystości. W związku z powyższym zestawienie to, pomimo ograniczeń metodologicznych, wydaje się jak najbardziej zasadne. Ponadto, wszystkie wyniki przytoczone w komentarzu wnioskodawcy wskazujące na korzyść PIR zostały zawarte w AWA (m.in. dot. oceny długookresowej skuteczności i uzyskania IS różnic w odniesieniu do śmiertelności).
W związku z powyższym analitycy Agencji podtrzymują zasadność przedstawienia przedmiotowego porównania w AWA.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. opracowania Rochweg 2016

Wnioskodawca wskazuje na ograniczenia metodologiczne metaanalizy przeprowadzonej w przeglądzie systematycznym Rochweg 2016, które włączono do analizy weryfikacyjnej Agencji.
Analitycy Agencji zgadzają się ze wskazanymi przez wnioskodawcę ograniczeniami tej publikacji, jednakże należy zwrócić uwagę, iż wnioski w niej przedstawione są spójne z innymi opracowaniami w zakresie porównania pośredniego pirfenidonu z nintedanibem (wyniki porównania pośredniego metodą Buchera przedstawione w analizie klinicznej wnioskodawcy dla leku Ofev oraz proste zestawienie wyników badań przeprowadzone przez Agencję), jak również rekomendacjami klinicznymi dla obu leków, tj. oba leki mają tą samą siłę rekomendacji w międzynarodowych wytycznych ATS/ERS/JRS/ALAT z 2015 r. (warunkowa pozytywna rekomendacja ze względu na umiarkowaną siłę dowodów naukowych).
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. stosowanej w badaniu PIPF-002 dawki PIR, innej niż podawanej w ChPL Esbriet

Wnioskodawca w swoim komentarzu podaje argumenty, które de facto są zawarte w uwadze analityków dot. przedmiotowego badania.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. uwagi odnoszącej się do różnicy w uzyskaniu IS dla niektórych wyników w dwóch badaniach CAPASITY

W swoim komentarzu wnioskodawca tłumaczy możliwe przyczyny rozbieżności w uzyskiwaniu IS różnic pomiędzy grupami w obu badaniach CAPASITY. Jako główną podaje zróżnicowany przebieg choroby u poszczególnych chorych.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. ujęcia listu do redakcji Elsevier w AWA

List, do którego odnosi się wnioskodawca zawierał informacje dot. wcześniej nieraportowanych AE związanych z terapią PIR, w związku z czym jego zamieszczenie w AWA było zasadne.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. nieuwzględnieniu w AWA badań SP-2 i SP-2

W ramach AWA przedstawiano najistotniejsze wyniki w rozpatrywanym problemie decyzyjnym, w szczególności odnoszące się do populacji najbardziej zbliżonej do wnioskowanej, co miało na celu zwiększenie wiarygodności zewnętrznej analizy. Pominięcie ww. wyników uargumentowane zostało dostępnością badań z dłuższym okresem obserwacji i przeprowadzonych w populacji białej. W AWA zamieszczono informację, o dostępności wyników również w populacji azjatyckiej, które uwzględniono w analizach wnioskodawcy. Zarzut o nieprzedstawieniu wyników dot. zaostrzeń IPF jest niezasadny, gdyż wyniki te zostały uznane za istotne z punktu widzenia klinicznego i przedstawione w rozdziale 4.2.2.1 AWA.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. nieuwzględnienia badań jednoramiennych w AWA

W ramach AWA przedstawiano najistotniejsze wyniki w rozpatrywanym problemie decyzyjnym. Podano również informacje, że pozostałe wyniki odnaleźć można w analizach wnioskodawcy. W ramach oceny długookresowej pirfenidonu przedstawiono w AWA wyniki badania PIPF-002, które to badanie było badaniem obserwacyjnym, a także badania RECAP – kohortowego badania prospektywnego.
Należy również zwrócić uwagę, że nie przedstawienie części badań w AWA nie oznacza, iż należało je pominąć w opracowaniu wnioskodawcy.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. braku wyników dot. oceny jakości życia chorych

Wnioskodawca podaje, że w swoich analizach zamieścił wyniki dot. oceny nasilenia duszności u chorych, które powodują, iż komentarz analityków mówiący o braku wyników dot. jakości życia, które pochodziłyby z wysokiej jakości badań, jest nieprecyzyjny.
Należy zwrócić uwagę, że w tabeli 13 AKL wnioskodawcy przedstawiono dane, zgodnie z którymi ocena jakości życia prezentowana była jedynie w badaniu SP-2. W świetle tej informacja, a także biorąc pod uwagę dane przedstawione w AKL wnioskodawcy w rozdziale 1.5.3.11 Jakość życia, komentarz analityków jest zasadny.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. braku informacji dot. modelu stosowanego w metaanalizach i wartości I²

Brak informacji o modelu jaki został zastosowany w metaanalizach w przypadku analiz ilościowych przeprowadzonych dla punktów końcowych dot. śmiertelności i przeżycia wolnego od progresji choroby wnioskodawca argumentuje faktem, iż wyniki te pochodziły z opublikowanych analiz, których metodyka predefiniowana była w protokole jednego z badań. Opierały się one na danych z poziomu pacjenta.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. włączenia do badań populacji chorych ≥ 40 r. ż.

Analitycy Agencji zgadzają się, że ze względu na specyfikę choroby liczebność populacji poniżej 40 r. ż. jest znikoma. Jednakże faktem jest, że zgodnie z zapisami przedmiotowego PL wnioskuje się o refundację produktu leczniczego Esbriet również w tej populacji, a więc komentarz w AWA jest zasadny.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z AWA.

Komentarz dot. nieuwzględnienia w strategiach wyszukiwania słownika MESH

Komentarz wnioskodawcy jest zasadny, a przeprowadzone przez niego wyszukiwanie – kompletne, co wskazano już w AWA.
W związku z tym powyższa uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. różnic w oszacowanych wartościach QALY

Wnioskodawca wskazuje na ograniczenia metodologiczne pracy Loveman 2015, w której uzyskano niższe efekty zdrowotne dla PIR w postaci QALY niż w modelu przygotowanym przez Roche. Ograniczenia tego opracowania były już podnoszone przez analityków w AWA.
W związku z tym, uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dotyczący użyteczności stanów zdrowia

Wnioskodawca komentuje różnice użyteczności stanów zdrowia przyjęte w swoim modelu oraz w publikacji Loveman 2015, jednakże nie wyjaśnia tych różnic.
W związku z tym, uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. pominiętych kategorii kosztów PL

Wskazano na znikomy wpływ pominiętych danych na wyniki analizy ekonomicznej, co również zostało zauważone w ramach przeprowadzonych obliczeń własnych w AWA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. kosztów BSC

Pominięcie części składowej kosztów BSC wnioskodawca uzasadnił innym wskazaniem dotyczącym stosowania tych leków, tj. nie jest to leczenie przyczynowe IPF. Nie jest to zasadne wytłumaczenie, jednakże biorąc pod uwagę niewielki koszt tych leków, pominięcie ich w AE ma marginalny wpływ na wyniki.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. kosztów monitorowania i kwalifikacji do PL oraz częstości wykonywanych badań diagnostycznych

Agencja podtrzymuj stanowisko o niezasadnym pomięciu kosztów monitorowania oraz kwalifikacji pacjentów w PL. Przyjęcie innych częstości wykonywania badań niż ramach PL również nie jest właściwe.
Jednakże, jak już zwrócono uwagę w AWA, założenia te mogą mieć marginalny wpływ na wyniki analizy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. dawkowania PIR

Agencja nie zgłasza uwag odnośnie przyjętego założenia do dawkowania leku PIR.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. liczebności populacji docelowej w AWB

Agencja podtrzymuje stanowisko odnośnie niepewności związanej z oszacowaniem populacji docelowej oraz potencjalnym niedoszacowaniem jej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. obliczeń własnych w AWB

Wnioskodawca potwierdza wnioski Agencji uzyskane z AWA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. innych terapii w IPF

W swoim komentarzu prof. Piotrowski podkreśla, że nie tylko glikokortykosteroidy, azatiopryna i inne leki immunosupresyjne w monoterapii, ale również kombinacje tych leków i terapia potrójna (glikokortykosteroidy, azatiopryna, N-acetylocysteina), otrzymały silną rekomendację negatywną w 2015 r.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. oszacowania liczebności chorych na samoistne włóknienie płuc

W komentarzu podkreślono, że oszacowania przedmiotowej populacji chorych są trudne, ze względu na brak danych epidemiologicznych w Polsce. Prof. Piotrowski podaje, że na podstawie European White Lung Book (2015 r.) można przewidywać, że liczby chorych w Polsce jest większa, jednak w ośrodkach akademickich liczba chorych przyjmowanych nie przekracza 20-30 chorych, co jest wielkością zbliżoną do deklarowanej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. badań przeprowadzanych przy kwalifikacji

W swoim komentarzu prof. Piotrowski podkreśla, iż aktualnie obowiązująca definicja progresji choroby opiera się na ocenie tempa spadku FVC w związku z czym nie ma konieczności wykonywania okresowego RTG klatki piersiowej czy bronchofiberoskopii. Badania te nie znalazły się we wnioskowanym PL. Ponadto w komentarzu podkreślono, że wymienione w PL parametry kliniczne i czynnościowe są elementami rutynowej oceny chorych na IPF.
Uwaga zasadna, lecz nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Robert Błaszczak

Komentarz do uwagi dot. refundacji terapii denosumabem w populacji mężczyzn z osteoporozą:
Analiza Weryfikacyjna Agencji zawiera przedstawienie danych dotyczących skuteczności leku w populacji mężczyzn. Proponowane zawężenie wskazania jest zgodne z wnioskowanym. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

2.

Monika Pokrzepa Amgen Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi dot. zastrzeżeń co do oznaczenia kolejnych wersji (aktualizacji) dokumentów:
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w AWA.
Poprawne oznaczenie kolejnych wersji analiz wnioskodawcy otrzymanych w ramach uzupełnień wymagań minimalnych powinno zostać uwzględnione nie tylko w nazwie otrzymanego pliku, ale również w treści dokumentów i zawierać kolejny numer wersji wraz z datą powstania. Wezwanie do uzupełnienia analiz wnioskodawca otrzymał w marcu 2016 r., natomiast czas powstania kolejnych wersji analiz został w treści dokumentów oznaczony błędnie jako grudzień 2015 r.

Komentarz do uwagi dot. drobnych błędów w obliczeniach wnioskodawcy:
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w AWA. Różnice w obliczeniach mogą wynikać z zastosowania różnych narzędzi do obliczeń. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. metaanaliz:
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w AWA. Przedstawiony komentarz jest niejasny. z jednej strony wnioskodawca wskazuje, iż uwzględniano takie badania w ramach metaanalizy („co uczyniono w ramach metaanalizy”), z drugiej pisze że „wyniki tego rodzaju były pomijane w metaanalizach”. Należy podkreślić, iż wyniki te nie były pomijane, jednakże ze względu na mały rozmiar próby ich wpływ jest pomijalny. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi dot. badania ADAMO:
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w AWA. Badanie ADAMO było badaniem małym (wielkość populacji) i krótkim (okres obserwacji) w związku z czym istnieje niepewność dotycząca skuteczności przeciwzłamaniowej denosumabu w tej populacji pacjentów. Należy podkreślić, iż analitycy Agencji przeprowadzili dyskusję dotyczącą możliwości ekstrapolowania skuteczności przeciwzłamaniowej denosumabu w rozdziale dotyczącym oceny założeń analizy ekonomicznej, jednakże takie dane (długoterminowa skuteczność przeciwzłamaniowa denosumabu w populacji mężczyzn) obecnie nie istnieją. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi dot. częstości złamań:
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w AWA dotyczące zmiany częstości złamań. Należy zauważyć, iż dostosowanie modelu powinno zostać przeprowadzone przez wnioskodawcę w ramach jego aktualizacji. Wnioskodawca nie podaje argumentów przemawiających za proponowanym przez siebie rozwiązaniem, w związku z czym należy uznać je za nieuzasadnione. Wymaga podkreślenia, iż podobne do zastosowanego przez analityków podejścia rozwiązania były stosowane w innych analizach dotyczących osteoporozy (patrz np. Hiligsmann 2013 Cost-effectiveness of strontium ranelate in the treatment of male osteoporosis). Uwaga niezasadna. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi dot. ryzyka złamań:
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA. Wnioskodawca nie odnosi się w uwadze do zasadniczej części problemu, tj. zgodności charakterystyki populacji z opisem w badaniu Freedom. W opinii analityków Agencji wnioskodawca dokonał sztucznego zawyżenia ciężkości choroby. Faktem jest, iż charakterystyka populacji w której będzie stosowany denosumab w Polsce jest niepewna, jednakże biorąc pod uwagę, iż dane dotyczące skuteczności oparto głównie na badaniu Freedom oraz argumentację wnioskodawcy dotyczącą dalszego rozszerzania definicji osteoporozy, uwaga wnioskodawcy jest niezasadna. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi dot. czasu modelowania przeżycia:
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA. Jak wskazują autorzy badania Kanis 2003 oraz Kanis 2004 nie da się wykazać jaka część wzrostu ryzyka zgony wynika ze złamania (autorzy wskazują na założenie którego nie da się zwalidować). Badanie Michaelsson 2014 charakteryzowało się w opinii analityków Agencji większą wiarygodnością wewnętrzną. Jak wskazano w AWA, obecnie dostępne dane dotyczące śmiertelności po złamaniach charakteryzują się znaczną niepewnością. Biorąc pod uwagę powyższe konserwatywnym podejściem jest przyjęcie jak najkrótszego czasu w którym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zgonu. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi dot. kosztów leczenia złamań:
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA. Dane przedstawione w analizie to nie dane oryginalne, jak wskazuje wnioskodawca, ale dane przetworzone. Dalsze uwagi wnioskodawcy nie wpływają na zasadność komentarza analityków Agencji, w związku z czym uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi dot. obliczeń własnych analityków Agencji (AE):
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA. Odnośnie poszczególnych uwag, patrz komentarze powyżej. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi dot. szacowania populacji w oparciu o nowe kryteria:
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA. Odnośnie różnic w kryteriach między wytycznymi polskimi a wytycznymi NOF na które wskazuje wnioskodawca, należy podkreślić, iż wytyczne NOF są bardziej restrykcyjne, co wskazuje na możliwy wyższy wzrost niż w publikacji Berry 2010. Dal publikacji Bruyere 2012 wnioskodawca nie wskazał referencji w związku z czym nie ma możliwości odniesienia się do uwagi. Faktem jest, iż wielkość możliwego wzrostu populacji pozostaje nieznana i może być zarówno większa jak i mniejsza niż wskazana w publikacji Berry 2010 (co zależy również od interpretacji wnioskowanego wskazania), jednakże celem komentarza analityków Agencji było wykazanie, iż populacja będzie większa niż wskazał wnioskodawca. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi dot. obliczeń własnych analityków Agencji (AWB):
Uwaga wnioskodawcy jest zasadna. Przedstawione w uwagach obliczenia wnioskodawcy są poprawne. Zmiana prognozowania ma nieznaczny wpływ na wyniki analizy.

Komentarz do uwagi dot. nowych danych i stabilizacji rynku:
Uwaga wnioskodawcy potwierdza wnioski analityków Agencji odnośnie alternatywnego sposobu modelowania wielkości sprzedaży. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi dot. analiz wrażliwości:
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA. Wnioskodawca nie wskazał uzasadnienia dla części parametrów. Dodatkowo jako źródła dla części zmian wskazano dane niepublikowane, które nie zostały przekazane Agencji. Wobec powyższego, jak wskazywano wnioskodawcy w piśmie, dane te nie mogą być zweryfikowane. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

3.

Anna Wawrzyniak

Komentarz do uwagi dot. rozpoznania osteoporozy:
Uwaga potwierdza wnioski przedstawione w AWA o braku precyzyjnego określenia wskazania do stosowania leku Prolia, nieuwzględniającego aktualnych wytycznych leczenia osteoporozy. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi dot. badania ADAMO:
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko przedstawione w AWA. Badanie ADAMO było badaniem małym (wielkość populacji) i krótkim (okres obserwacji) w związku z czym istnieje niepewność dotycząca skuteczności przeciwzłamaniowej denosumabu w tej populacji pacjentów. Należy podkreślić, iż analitycy Agencji przeprowadzili dyskusję dotyczącą możliwości ekstrapolowania skuteczności przeciwzłamaniowej denosumabu w rozdziale dotyczącym oceny założeń analizy ekonomicznej, jednakże takie dane (długoterminowa skuteczność przeciwzłamaniowa denosumabu w populacji mężczyzn) obecnie nie istnieją. EMA dopuszcza rejestrację leków w populacji mężczyzn na podstawie badań pomostowych wskazując jednocześnie, iż złotym standardem nadal pozostaje badanie dowodzące skuteczności przecwizłamaniowej. Bisfosfoniany nie są przedmiotem oceny w ramach obecnej AWA, jednakże jak wskazano w AWA dla części bisfosfonianów istnieją dowody na skuteczność przeciwzłamaniową w populacji mężczyzn. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

4.

Wojciech Pluskiewicz

Komentarz do uwagi dot. epidemiologii osteoporozy oraz ograniczenia wskazań:
Analitycy Agencji nie prezentowali w AWA tezy wskazanej w uwadze. Uwaga prawdopodobnie odnosi się do przedstawionych w AWA opinii ekspertów. Ograniczenie wskazań refundacyjnych nie należy do zadań Agencji. Z treści uwagi nie wynika czy przedstawione punkty miałyby być stosowane łącznie czy rozłącznie, stąd utrudniona jest możliwość ustosunkowania się do uwagi. Należy jednak zauważyć, iż w najnowszych wytycznych leczenia osteoporozy uwzględnia się również inne czynniki ryzyka wystąpienia złamania. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

5.

Ewa Marcinowska

Komentarz do uwagi dot. rozpoznania osteoporozy:
j.w.

Komentarz do uwagi dot. badania ADAMO:
j.w.

6.

Piotr Leszczyński

Komentarz do uwagi dot. wskazań:
Przytoczone w uwagach wskazania są przedmiotem wniosku o objęcie refundacją, jak wskazano w AWA. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi dot. badania ADAMO:
j.w.