Materiały 2016

1.

Sebastian Bojków
(Novartis)

Komentarz do uwagi 1, 3, 7, 8
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie w AWA.

Komentarz do uwagi 2
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. Brak pełnotekstowej publikacji dla badania BRAWO dotyczącej efektywności EVE+EXE w leczeniu raka piersi w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. W abstrakcie konferencyjnym Jackisch 2014, na który powołuje się wnioskodawca, brak jest wyników przedstawionych w analizie klinicznej. Powyższy abstrakt konferencyjny nie został dołączony do raportu wnioskodawcy.

Komentarz do uwagi 4
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA, dotyczące braku badań analizujących wpływ ocenianej interwencji na przeżycie całkowite (OS) u pacjentów w populacji docelowej leczonych EVE+EXE.

Komentarz do uwagi 5
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA.

Komentarz do uwagi 6
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. Wnioskodawca nie przedstawił dowodów potwierdzających wpływu kolejnych linii leczenia na kształt krzywych OS. W związku z powyższym wszystkie założenia opierające się na przyjęciu wpływu zastosowanej linii leczenia na OS zwiększają niepewność uzyskanych wyników. Analiza samych krzywych PFS z publikacji Baselga 2012 również może wskazywać na proporcjonalność hazardów, jednak dopiero wykres krzywych OS z publikacji Piccart 2014 wykluczył słuszność takiego założenia w populacji ogólnej. Do chwili opublikowania krzywych Kaplana-Meiera dla OS w populacji docelowej nie można wykluczyć, że analogicznie jak w publikacji Piccart 2014 krzywe OS w populacji docelowej przetną się. 

1.

Mirosław Karawajczyk – Novartis Poland Sp. z o.o.

Komentarz dot. uwagi do wskazania komparatora podstawowego w AWA:
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko dot. wyboru infliksymabu, jako komparatora pierwszego wyboru. Argumenty za powyższym zostały przedstawione w AWA w rozdz. 3.6. Ponadto należy zauważyć, iż Agencja uznała za prawidłowe przedstawienie wyników porównań wnioskowanego leku ze wszystkimi obecnie refundowanymi lekami oraz iż w ramach AWA zaprezentowano również wyniki porównania sekukinumabu z ustekinumabem. Porównanie to zostało uwzględnione nawet pomimo faktu, iż w przedłożonych analizach nie zastosowano podziału populacji docelowej na podgrupy względem wartości wskaźnika PASI, o którym mowa jest w przedmiotowej uwadze. Mając na uwadze powyższe uznaje się, iż przedmiotowa uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. ograniczeń AKL wskazywanych w AWA:
Wnioskodawca podał, iż wskazane ograniczenia są faktem, co jest jednoznaczne ze stwierdzeniem, iż omawiana uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. podsumowania porównania wnioskowanej technologii vs INF:
W swoim komentarzu wnioskodawca podaje, że stwierdzenie, że różnice między SEC a INF „były nieistotne statystycznie, a uzyskiwane odsetki dla poszczególnych grup w większości wskazywały na niekorzyść wnioskowanej technologii” było nieuprawnione. Swój komentarz popiera danymi opisanymi jako pochodzące z porównania pośredniego. Przedstawione przez wnioskodawcę wyniki stanowią jedynie proste zestawienie odsetków uzyskanych w grupie SEC oraz INF w wyniku metaanalizy odpowiednio badań dla SEC vs PLC oraz INF vs PLC, nie są zaś wynikami porównania tych dwóch interwencji z PLC, czy też porównania pośredniego jak wskazano w przedmiotowej uwadze.

Zgodnie z wynikami metaanalizy sieciowej przedstawionymi w tabeli 43 na str. 97 AKL wnioskodawcy, porównanie pośrednie nie wykazało istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami dla porównania SEC vs INF w odniesieniu do PASI 75/50/90 oraz mIGA 0-1 (wartości OR wyniosły odpowiednio: 0,62/0,82/0,73 oraz 0,54). Analitycy Agencji przyznają, że stwierdzenie „uzyskiwane odsetki dla poszczególnych grup” nie jest właściwe. Zamiarem analityków było odniesienie się do ww. wartości OR, które wskazywały na trend mniejszej szansy wystąpienia przedmiotowych punktów końcowych w ramieniu SEC.

Komentarz do rozdz. 4.3 dot. braku danych długookresowych:
Wnioskodawca podaje, iż w przedłożonych analizach zaprezentowane zostały wyniki badań dla okresu nie dłuższego niż rok, ze względu na fakt, iż w momencie składania wniosku były to najbardziej aktualne dane. Należy zauważyć, iż jedna z prezentacji wklejonych do formularza uwag, została zaprezentowana na 73 Konferencji AAD, która odbyła się w marcu 2015 r. (dot. wyników dla 2 lat obserwacji), a więc została zaprezentowana przed datą złożenia wniosku o refundację. Nie została ona jednak przekazana Agencji. Ponadto należy podkreślić, iż nie jest ona dostępna w zasobach internetowych, a założone kryteria selekcji do AKL wnioskodawcy zakładają uwzględnienie jedynie pełnotekstowych publikacji, co uniemożliwiło jej identyfikację w ramach wyszukiwania weryfikacyjnego Agencji (dostępny jest jedynie abstrakt konferencyjny z ogólnym podsumowaniem zaprezentowanych w ramach uwag wyników). W ramach uwagi przedstawiono również wyniki zaprezentowane w 2 prezentacjach na konferencji EADV, która odbyła się w październiku 2015 r., a więc po dacie złożenia wniosku. Nie zostały one również przekazane Agencji w czasie prac nad AWA. Analitycy Agencji uważają, iż doniesienia te stanowią cenne uzupełnienie dostępnych dowodów naukowych, tym niemniej należy podkreślić, iż nie dotyczą one porównania z jakimkolwiek komparatorem. Pozwalają natomiast na określenie trwałości uzyskiwanego efektu, co może potwierdzać wnioskowaną maksymalną dopuszczalną długość trwania terapii sekukinumabem w ramach PL. W związku z powyższym ich nie przekazanie do Agencji uniemożliwiło ich uwzględnienie w ramach AWA i było przyczyną wskazania omawianego w przedmiotowej uwadze ograniczenia.

Komentarz dot. uwagi do rozdz. 5.2.2.:
Uwaga stanowi uzupełnienie informacji zawartych w AWA. Nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Komentarz dot. uwag do tabeli 35:
Uwaga odnosi się do błędu pisarskiego. Analitycy przyznają, iż informacje przekazane w uwadze są właściwe. Druga z uwag stanowi zaś wyjaśnienie wybranego zestawu użyteczności i nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. uwag do rozdz. 5.4.2.:
Uwaga pierwsza dot. wyników analizy ekonomicznej dla porównania SEK vs INF i zawierała wytłumaczenie uzyskanego dla tego porównania ujemnego inkrementalnego QALY. Wnioskodawca powołuje się tu na jednoznaczne wykazanie w AKL braku różnic pomiędzy SEC a INF. Należy tu pokreślić, iż w przedłożonej AKL w ramach przeprowadzonej metaanalizy sieciowej nie wykazano IS różnic pomiędzy grupami, nie zaś jak wskazuje wnioskodawca wykazano brak różnic pomiędzy grupami. Dlatego też stwierdzenie, iż wykazano jednoznaczny brak różnic pomiędzy SEC a INF jest nieuprawnione. Ze względu na powyższe uznano, iż przyjęta technika analityczna (CUA) była prawidłowa, zaś w przypadku wnioskowania o braku różnic pomiędzy technologiami (co wskazano w uwadze) zgodnie z obowiązującymi wytycznymi właściwe jest wykonanie analizy minimalizacji kosztów, co nie zostało zastosowane w przedłożonej analizie ekonomicznej. Należy tu również podkreślić, iż analogiczne szczegółowe uzasadnienie nie zostało zaprezentowane w ramach analizy ekonomicznej wnioskodawcy. Druga z uwag dot. wariantu analizy wrażliwości wnioskodawcy, uwzględniającego dane DGL. Nie wpływa ona na wnioskowanie z AWA, przy czym warto podkreślić, iż przytoczony argument dot. dostępu UST w ramach kilku PL nie został przedstawiony w AWA dla tegoż komparatora, gdyż zgodnie z aktualnym Obwieszczeniem MZ jest on refundowany jedynie w ramach PL leczenia łuszczycy.

Komentarz dot. uwagi do rozdz. 5.4.3.:
W modelu uwzględniono możliwość włączenia pacjenta z adekwatną odpowiedzią, jednakowoż jak stwierdzono w AE wnioskodawcy „efektywność terapii dla pacjentów włączonych do udziału w programie lekowym z powodu nawrotu choroby przyjęto na poziomie efektywności dla pacjentów włączonych po raz pierwszy do programu lekowego”, założenie powyższe wiąże się z niepewnością, ze względu na brak badań, które odpowiadałyby na pytanie o skuteczność SEK w przypadku ponownego włączenia pacjenta do PL. Analitycy Agencji zwrócili także uwagę, iż w modelu nie uwzględniono pacjentów ponownie włączanych do programu, którzy zostali wykluczeni z powodu działań niepożądanych, z czym zgodzono się w uwadze wnioskodawcy. Powyższe oznacza, że model nie był w pełni dostosowany do zapisów PL.

Komentarz dot. uwagi do rozdz. 5.5.:
Wnioski przedstawione w AWA odnoszą się do oszacowanego przez wnioskodawcę ujemnego inkrementalnego efektu określonego w QALY, a także wyższego kosztu inkrementalnego oraz uzyskanego na ich podstawie ICUR. W związku z powyższym uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. uwagi o nie wyodrębnieniu w modelu stopnia zaawansowania choroby:
Uwaga stanowi jedynie wyjaśnienie przyjętej metodologii. Nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Komentarz dot. uwagi o zasadach naliczania kosztu metotreksatu:
W ramach przedmiotowej uwagi wnioskodawca przybliża schemat naliczania kosztu metotreksatu w modelu do analizy wpływu na budżet. Uwaga ta nie wpływa więc na wnioskowanie z AWA.

Komentarz dot. uwagi o spójności założeń dla przyszłej sprzedaży wnioskowanego leku z danymi z wniosku:
Analitycy Agencji wskazali, jakie założenie przyjmują przy szacowaniu zużycia ilości opakowań, przy podanej liczebności populacji docelowej. Należy zauważyć, iż ramach przedłożonej AWB nie przedstawiono oszacowań wykorzystanych do określenia liczby opakowań wskazanych we wniosku. Powyższe implikuje, iż przedmiotowa uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Gerard Waligóra – Abbvie

Uwaga do str. 25, Tabela 11, str. 66:
Analitycy podtrzymują swoje stanowisko – stosowanie leczenia wspomagającego (w obu ramionach) nie było w pełni sprecyzowane, więc mogły występować różnice pomiędzy ramionami, co może mieć zakłócający wpływ na wyniki badania. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do str. 28:
Uwaga zasadna. Nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do str. 66 (1):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do str. 66 (2):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do str. 72:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do str. 83:
Analitycy podtrzymują swoje stanowisko, że porównanie z golimumabem dałoby pełniejszy obraz analizowanego problemu. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do str. 88, Tabela 41, str. 82, Tabela 40:
Uwaga zasadna. Z powodu braku danych klinicznych (na co zwrócono uwagę w AWA) oszacowanie takie może być obarczone dużą niepewnością. Oszacowania przedstawione w AWA wykonano w celu zestawienia kosztów terapii poszczególnymi lekami TNF-a, w celu ich wykonania niezbędne było przyjęcie obarczonego niepewnością założenia o braku istotnych różnic efektywności klinicznej. Warto jednak zauważyć, że w wytycznych klinicznych wszystkie inhibitory TNF-a traktowane są równorzędnie. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do str. 95, str. 101:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

1.

Gerald Waligóra - przedstawiciel wnioskodawcy

Ad. Uwaga 1. Oprócz subpopulacji docelowej dla ADA wg zapisów proponowanego programu lekowego, tj. u dzieci w wieku 6-17 lat i PASI>18, w której można również stosować ETA, ADA ma być stosowany w subpopulacji dzieci w wieku 4-5 lat, a także 6-17 lat i PASI w zakresie 10-18, w których to ETA nie jest możliwy do zastosowania w ramach przedmiotowego programu. O ile dostępne są dane o liczbie pacjentów, którzy w latach 2013-2015 stosowali ETA w ramach obowiązującego programu u pacjentów opisanych j.w., czyli w wieku 6-17 lat i PASI>18, na podstawie czego można wnioskować o potencjalnej liczebności analogicznej populacji, która mogłaby w ramach proponowanego programu stosować ADA, o tyle na podstawie w/w danych nie da się wywnioskować, ilu pacjentów z dwóch ostatnich subpopulacji mogłoby zostać zakwalifikowanych do leczenia ADA. Wobec czego twierdzenie o marginalnym wpływie na budżet płatnika poszerzenia kryteriów kwalifikacji do terapii ADA jest nieuzasadnione.

Ad. Uwaga 2. i 4. Analitycy Agencji podtrzymują swoje zdanie odnośnie wyboru komparatorów dla ADA. Warto zauważyć, że wnioskodawca, powołując się na jedną wypowiedź eksperta, która ma przemawiać za przyjętą przez niego strategią odrzucenia terapii ogólnych jako komparatora dla ADA, jednocześnie pomija inną wypowiedź tego samego eksperta, w której na pytanie o interwencje stosowane obecnie w rozważanym wskazaniu, odpowiada on: „leczenie miejscowe, PUVA, metotreksat, cyklosporyna A, acytretyna”, a na pytanie o interwencje, które mogą zostać zastąpione przez interwencję wnioskowaną: „metotreksat, cyklosporyna A, acytretyna”. Ponadto, wytyczne PTD z 2012 roku wskazują, że w przypadku łuszczycy o dużym nasileniu zaleca się dołączenie do terapii miejscowej leczenia ogólnego, a do leków dopuszczonych do stosowania u dzieci należą acytretyna, cyklosporyna A i metotreksat. Wytyczne te informują również, że dzieci z reguły dobrze tolerują leczenie ogólne, a leczenie biologiczne jest u nich wskazane, jeśli pacjent nie odpowiedział zadowalająco na przynajmniej dwie klasyczne metody terapii ogólnej bądź też nie może ich stosować z uwagi na brak tolerancji, objawy uboczne lub schorzenia współistniejące.

Ad. Uwaga 3. Wnioskodawca w swojej analizie jako komparator dla ADA w subpopulacji dzieci w wieku 4-5 lat wskazał naturalny przebieg choroby rozumiany jako podanie placebo lub brak leczenia. Podania miejscowych kortykosteroidów nie można określić jako brak leczenia ze względu na ich przeciwzapalny mechanizm działania, co może redukować wielkość zmian chorobowych na skórze i dolegliwości z nimi związane, a zatem wpływać na ocenę nasilenia łuszczycy. Warto również zauważyć, że fakt wykorzystywanie kortykosteroidów jako podstawowej opcji w ramach pierwszej linii leczenia nie wyklucza możliwości ich stosowania w kolejnych liniach jako np. terapia pomocnicza.

Ad. Uwaga 6. Analityk Agencji podtrzymuje zdane o wątpliwości założenia o niestosowaniu żadnej terapii do ukończenia szóstego roku życia, zgadza się jednak, że jest to podejście konserwatywne. Ad. uwaga 7. Stwierdzenie występowania błędu w formule dokumentu elektronicznego jest faktem, a błąd ten wpływa na uzyskane wyniki, co zostało wyjaśnione w AWA. Uzyskanie odpowiedzi PASI75 determinuje, czy pacjent będzie kontynuował leczenie w programie, a zatem prawdopodobieństwo uzyskania tak zdefiniowanej odpowiedzi wpływa koszty w modelu wnioskodawcy. Uwaga niezasadna.

Ad. Uwaga 5 i 8. Wnioskodawca uwzględnił w swoich obliczeniach maksymalną długość terapii ADA określoną w proponowanym przez niego programie lekowym (2 lata). Natomiast analitycy Agencji ocenili uzgodniony projekt programu lekowego, zatwierdzony przez Ministerstwo Zdrowia, z którego wynika, że przedmiotowe leczenie może trwać maksymalnie do 96 tyg. W związku z czym podtrzymują swoje podejście.

Ad. Uwaga 9. Analityk Agencji zgadza się, że brak jest dostępnych danych potwierdzających poprawność i realność liczby pacjentów pediatrycznych, przyjętej w obliczeniach, którzy będą leczeni ADA w ramach wnioskowanego programu lekowego. W związku z czym podtrzymuje swoją niepewność w tej kwestii.

Ad. Uwaga 10. Wnioskodawca powinien uwzględnić w swoich obliczeniach całkowitą populację pacjentów, o której rozszerzenie wnioskuje. Twierdzenie, że „najpewniej nie ma w ogóle pacjentów w wieku 4-5 lat, które będą leczone biologicznie”, jest założeniem, co wiąże się z niepewnością – gdyż tacy pacjenci formalnie, po spełnieniu dodatkowych wymogów, będą mogli być włączeni do tego leczenia. Ponadto uwzględnienie w analizie terapii ogólnej spowodowałoby zmiany w wynikach analizy.

Ad. Uwaga 11. Wnioskodawca w swojej analizie nie doprecyzował przez jaki czas pacjent po leczeniu biologicznym przyjmuje terapię wspomagającą (określoną jako metotreksat). Założenie wnioskodawcy nie wpływa na koszty inkrementalne w 2017 r. przedstawione w AWA (a jedynie na wzrost kosztów tej terapii między scenariuszami).

Ad. Uwaga 12. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA.

1.

Gerald Waligóra - przedstawiciel wnioskodawcy

Ad. Uwaga 1. Oprócz subpopulacji docelowej dla ADA wg zapisów proponowanego programu lekowego, tj. u dzieci w wieku 6-17 lat i PASI>18, w której można również stosować ETA, ADA ma być stosowany w subpopulacji dzieci w wieku 4-5 lat, a także 6-17 lat i PASI w zakresie 10-18, w których to ETA nie jest możliwy do zastosowania w ramach przedmiotowego programu. O ile dostępne są dane o liczbie pacjentów, którzy w latach 2013-2015 stosowali ETA w ramach obowiązującego programu u pacjentów opisanych j.w., czyli w wieku 6-17 lat i PASI>18, na podstawie czego można wnioskować o potencjalnej liczebności analogicznej populacji, która mogłaby w ramach proponowanego programu stosować ADA, o tyle na podstawie w/w danych nie da się wywnioskować, ilu pacjentów z dwóch ostatnich subpopulacji mogłoby zostać zakwalifikowanych do leczenia ADA. Wobec czego twierdzenie o marginalnym wpływie na budżet płatnika poszerzenia kryteriów kwalifikacji do terapii ADA jest nieuzasadnione.

Ad. Uwaga 2. i 4. Analitycy Agencji podtrzymują swoje zdanie odnośnie wyboru komparatorów dla ADA. Warto zauważyć, że wnioskodawca, powołując się na jedną wypowiedź eksperta, która ma przemawiać za przyjętą przez niego strategią odrzucenia terapii ogólnych jako komparatora dla ADA, jednocześnie pomija inną wypowiedź tego samego eksperta, w której na pytanie o interwencje stosowane obecnie w rozważanym wskazaniu, odpowiada on: „leczenie miejscowe, PUVA, metotreksat, cyklosporyna A, acytretyna”, a na pytanie o interwencje, które mogą zostać zastąpione przez interwencję wnioskowaną: „metotreksat, cyklosporyna A, acytretyna”. Ponadto, wytyczne PTD z 2012 roku wskazują, że w przypadku łuszczycy o dużym nasileniu zaleca się dołączenie do terapii miejscowej leczenia ogólnego, a do leków dopuszczonych do stosowania u dzieci należą acytretyna, cyklosporyna A i metotreksat. Wytyczne te informują również, że dzieci z reguły dobrze tolerują leczenie ogólne, a leczenie biologiczne jest u nich wskazane, jeśli pacjent nie odpowiedział zadowalająco na przynajmniej dwie klasyczne metody terapii ogólnej bądź też nie może ich stosować z uwagi na brak tolerancji, objawy uboczne lub schorzenia współistniejące.

Ad. Uwaga 3. Wnioskodawca w swojej analizie jako komparator dla ADA w subpopulacji dzieci w wieku 4-5 lat wskazał naturalny przebieg choroby rozumiany jako podanie placebo lub brak leczenia. Podania miejscowych kortykosteroidów nie można określić jako brak leczenia ze względu na ich przeciwzapalny mechanizm działania, co może redukować wielkość zmian chorobowych na skórze i dolegliwości z nimi związane, a zatem wpływać na ocenę nasilenia łuszczycy. Warto również zauważyć, że fakt wykorzystywanie kortykosteroidów jako podstawowej opcji w ramach pierwszej linii leczenia nie wyklucza możliwości ich stosowania w kolejnych liniach jako np. terapia pomocnicza.

Ad. Uwaga 6. Analityk Agencji podtrzymuje zdane o wątpliwości założenia o niestosowaniu żadnej terapii do ukończenia szóstego roku życia, zgadza się jednak, że jest to podejście konserwatywne. Ad. uwaga 7. Stwierdzenie występowania błędu w formule dokumentu elektronicznego jest faktem, a błąd ten wpływa na uzyskane wyniki, co zostało wyjaśnione w AWA. Uzyskanie odpowiedzi PASI75 determinuje, czy pacjent będzie kontynuował leczenie w programie, a zatem prawdopodobieństwo uzyskania tak zdefiniowanej odpowiedzi wpływa koszty w modelu wnioskodawcy. Uwaga niezasadna.

Ad. Uwaga 5 i 8. Wnioskodawca uwzględnił w swoich obliczeniach maksymalną długość terapii ADA określoną w proponowanym przez niego programie lekowym (2 lata). Natomiast analitycy Agencji ocenili uzgodniony projekt programu lekowego, zatwierdzony przez Ministerstwo Zdrowia, z którego wynika, że przedmiotowe leczenie może trwać maksymalnie do 96 tyg. W związku z czym podtrzymują swoje podejście.

Ad. Uwaga 9. Analityk Agencji zgadza się, że brak jest dostępnych danych potwierdzających poprawność i realność liczby pacjentów pediatrycznych, przyjętej w obliczeniach, którzy będą leczeni ADA w ramach wnioskowanego programu lekowego. W związku z czym podtrzymuje swoją niepewność w tej kwestii.

Ad. Uwaga 10. Wnioskodawca powinien uwzględnić w swoich obliczeniach całkowitą populację pacjentów, o której rozszerzenie wnioskuje. Twierdzenie, że „najpewniej nie ma w ogóle pacjentów w wieku 4-5 lat, które będą leczone biologicznie”, jest założeniem, co wiąże się z niepewnością – gdyż tacy pacjenci formalnie, po spełnieniu dodatkowych wymogów, będą mogli być włączeni do tego leczenia. Ponadto uwzględnienie w analizie terapii ogólnej spowodowałoby zmiany w wynikach analizy.

Ad. Uwaga 11. Wnioskodawca w swojej analizie nie doprecyzował przez jaki czas pacjent po leczeniu biologicznym przyjmuje terapię wspomagającą (określoną jako metotreksat). Założenie wnioskodawcy nie wpływa na koszty inkrementalne w 2017 r. przedstawione w AWA (a jedynie na wzrost kosztów tej terapii między scenariuszami).

Ad. Uwaga 12. Uwaga nie wpływa na ostateczne wnioskowanie AWA.

1.

Krzysztof Wasilewski

Uwagi nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

2.

Piotr Radziszewski

Uwagi nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

3.

Cezary Torz

Uwagi nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

4.

Elżbieta Betlej

Uwagi nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

1.

Anna Pisuk

Agencja podtrzymuje stanowisko odnośnie uwag odnoszących się do części analizy wpływu na budżet – zgłoszone uwagi przez wnioskodawcę nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

1.

Katarzyna Sumińska-Jasińska (Alfa Wasserman)

Komentarz do uwagi 1, 2, 3, 5, 6, 11, 12, 13, 14, 17.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA.

Komentarz do uwagi 4.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. Wyniki RCT ALI 2014 są sprzeczne z wynikami RCT RFHE3001 w odniesieniu do I-rzędowego punktu końcowego: wystąpienie epizodu jawnej encefalopatii wątrobowej. Mianowicie w okresie obserwacji wynoszącym 6 miesięcy, stwierdzono większą częstość występowania encefalopatii w grupie leczonej ryfaksyminą [n=16 (25,4%)], w porównaniu do grupy kontrolnej [n=14 (22,2%)]. Niemniej autorzy badania wskazali na potencjalne przyczyny takich obserwacji, dotyczące m.in. charakterystyki populacji pacjentów pochodzenia pakistańskiego, szczególnie w zakresie specyficznej flory bakteryjnej jelit, której właściwości uwarunkowane są czynnikami genetycznymi, środowiskowymi oraz dietą, a wiec różnią się w poszczególnych grupach etnicznych. Autorzy badania sugerują, że określone szczepy bakterii tworzące florę bakteryjna jelit u pacjentów włączonych do badania Ali i wsp. mogły wykazywać oporność w odniesieniu do stosowanej ryfaksyminy. Jednocześnie autorzy badania Ali i wsp. nie przedstawili dowodów potwierdzających ww. tezę.

Komentarz do uwagi 8.
Uwaga zasadna, natomiast nie wpływa na ostateczne wnioskowanie w AWA.

Komentarz do uwagi 10.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. W modelu nie uwzględniono działań niepożądanych. Wnioskodawca argumentował to brakiem wzrostu „ryzyka wystąpienia działań niepożądanych po podaniu ryfaksyminy na podstawie wyników randomizowanego badania klinicznego 3001”, aczkolwiek biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko obrzęku obwodowego w grupie leczonej ryfaksyminą (patrz Rozdział „4.1.3.2. Ocena jakości badań włączonych do przeglądu wnioskodawcy”) należałoby uwzględnić taki wariant przynajmniej w ramach analizy wrażliwości. ERG (NICE 2015) stwierdził, że uwzględnienie w modelu ryzyka względnego i 95% przedziału ufności dla każdego z działań niepożądanych pozwoliłoby potwierdzić słuszność założenia wnioskodawcy o wykluczeniu działań niepożądanych. Z drugiej strony ERG stwierdził, że uwzględnienie działań niepożądanych w kalkulacji kosztów i efektów nie miało istotnego wpływu na ICUR.

Komentarz do uwagi 15.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. Analizując wytyczne praktyku klinicznej AASLD/EASL 2014 („laktuloza jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu epizodów jawnej HE”) oraz opinię eksperta prof. Jarosław Regułę („lekiem pierwszego rzutu w leczeniu encefalopatii wg rekomendacji jest nadal laktuloza. Lekarze klinicyści powinni o tym pamiętać”) leczeniem I rzutu jest laktuloza.

Komentarz do uwagi 16.
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. Propozycja uzupełnienia pkt. 1 dot. kryteriów włączenia do uzgodnionego programu lekowego o zapisek: udokumentowane wcześniejsze nieskuteczne lub mało-skuteczne leczenie laktulozą oraz nietolerancja lub przeciwskazanie laktulozy jest zgodna z opinią Konsultanta Krajowego w dziedzinie gastroenterologii Prof. Jarosława Reguły:

• - „Jednym z mechanizmów leczniczych jest zmiana flory bakteryjnej jelit, ograniczających namnażanie bakterii produkujących substancje odgrywające role w patogenezie encefalopatii. W tym celu aktualnym standardem jest stosowanie
• - laktulozy, która jednak może być nieskuteczna lub nietolerowana przez pacjentów.”
• - „Możliwość stosowania rifaksyminy – pozwoliłaby na dodatnie tego leku do laktulozy dla zwiększenia skuteczności, lub dałaby możliwość stosowania tego leku u chorych nie tolerujących laktulozy.”>

1.

Cezary Kiwała

Janssen Cilag Polska Sp. z o.o.

Uwaga do str. 13, 60, 73, 76, 81: uwaga zasadna, nie ma wpływu na wnioskowanie AWA. W analizach wnioskodawcy, m. in. w tabeli 35 analizy wpływu na budżet oraz w modelu BIA, wnioskodawca nieprecyzyjnie określił (nazwał) cenę leku za jedną kapsułkę w przypadku ceny z RSS. Powodowało to wątpliwości co do treści zaproponowanego RSS. Po wyjaśnieniach wnioskodawcy zaproponowany RSS nie budzi już wątpliwości. Wszystkie wyliczenia przeprowadzono w oparciu o właściwą cenę z RSS.  

Uwaga do str. 34, 39, 44, 45: uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie AWA. Analitycy AOTMiT wskazywali na heterogeniczność badań dla ibrutynibu i komparatorów, której jedną z przyczyn są różnice w definicjach odpowiedzi na leczenie. Dla oceny heterogeniczności nie ma znaczenia z czego wynikają różnice w definicji odpowiedzi na leczenie. Sam wnioskodawca wskazywał w swoich analizach, że stosowanie różnych kryteriów odpowiedzi na leczenie w odnalezionych badaniach jest ograniczeniem analizy.  

Uwaga do str. 54, 57, 66, 69: uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie AWA. Oczywiście zasadne jest stosowanie dostępnych danych z jak najdłuższego okresu obserwacji. Nie zmienia to faktu, że dane z abstraktu konferencyjnego są obciążone niepewnością w stosunku do danych z publikacji pełnotekstowej (zgodnie z kryteriami włączenia i wykluczenia do przeglądu systematycznego sam wnioskodawca deklarował chęć wykluczenia publikacji dostępnych w postaci abstraktów konferencyjnych, postępując następnie wbrew tym założeniom). Należy również zgodzić się, że mniejsza pula pacjentów na końcu krzywej Kaplana Meiera jest zjawiskiem powszechnie obserwowanym, co nie zmienia faktu, że w rozważanym przypadku na końcu okresu 16 miesięcznego obserwowani byli jedynie jednostkowi pacjenci. Spadek liczby pacjentów w oparciu o których dane wyznaczano krzywe Kaplana Meiera, następnie ekstrapolowane w analizie ekonomicznej, można więc uznać za drastyczny.  

Uwaga do str. 67: uwaga niezasadna. Brak jest dobrej jakości danych umożliwiających porównanie ibrutynibu z właściwymi komparatorami. Analitycy podtrzymują zastrzeżenia odnośnie sposobu zastosowania korekty MAIC przedstawione w analizie weryfikacyjnej. Przedstawione oszacowania korzyści klinicznej możliwej do uzyskania w wyniku stosowania ibrutynibu w porównaniu z komparatorami obarczone są znaczną niepewnością.  

Uwaga do str. 66, 69: uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie AWA. Analitycy Agencji nie kwestionują zasadności oparcia się o dane z dłuższego okresu obserwacji, podtrzymują jednak swoje zastrzeżenia co do jakości tych danych.  

Uwaga do str. 56, 66, 69: uwaga stanowi powtórzenie twierdzeń wnioskodawcy z analiz przedłożonych do oceny. W AWA zwracano jedynie uwagę na znaczne różnice pomiędzy oceną badacza a niezależnej komisji. Zgodnie z aktualizacją IWCLL z 2012 r. konieczne jest zastosowanie tomografii komputerowej do potwierdzenia odpowiedzi na leczenie.  

Uwaga do str. 69: uwaga stanowi powtórzenie twierdzeń wnioskodawcy z analiz przedłożonych do oceny. W AWA zwrócono jedynie uwagę, że w przypadku ibrutynibu za odpowiedź na leczenie uznano też częściową odpowiedź z limfocytozą. Podano przy tym, że ma to związek z mechanizmem działania leku – w przypadku ibrutynibu uznano, że limfocytoza wskazuje nie na progresję choroby, ale na redystrybucję limfocytów z węzłów chłonnych do krążenia obwodowego.  

Uwaga do str. 66: Zastosowanie korekty cross-over nie jest działaniem nieprawidłowym. W AWA przetestowano jedynie wpływ przeprowadzenia tej korekty na wyniki.  

Uwaga do str. 67: Tak jak podaje wnioskodawca, w AWA wyraźnie wskazano, że populacja badania Fischer 2011 charakteryzowała się dużo lepszym rokowaniem niż populacja badania RESONATE. W AWA podkreślono również, że naiwne porównanie ibrutynibu ze schematem BR jest niezasadne ze względu na znaczną heterogeniczność populacji w dostępnych badaniach. Nie skutkuje to koniecznością bezkrytycznego przyjęcia wyników otrzymanych metodą MAIC. Analitycy Agencji podtrzymują swoje uwagi co do sposobu przeprowadzenia korekty oraz niepewności uzyskanych wyników.  

Uwaga do str. 65: Analitycy podtrzymują swoje uwagi zgłoszone względem wykonanej korekty MAIC. Wyniki wskazują na korzyść ze stosowania ibrutynibu względem schematu BR, niepewny jest jednak zakres tej korzyści. Dla przyjętego wariantu bardzo niewielka była efektywna liczebność badanej próby.  

Uwaga do str. 72: Celem analityków było zwrócenie uwagi na upraszczające założenie autorów BIA wnioskodawcy, które może doprowadzić do zawyżenia kosztów w scenariuszu istniejącym, a co za tym idzie zaniżenia kosztów inkrementalnych. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.  

Uwaga do str. 74: Dane na podstawie, których analitycy szacowali średnią roczną liczbę pacjentów zostały przedstawione w AWA (m. in. na str. 74 AWA), więc pogwałcenie zasadny transparentności, co sugeruje wnioskodawca, nie miało miejsca. Zgodnie z informacją przedstawioną w AWA dane te odnosiły się do liczby pacjentów z rozpoznaniem ICD-10 C91.1 (jako rozpoznaniem głównym lub współistniejącym), którzy otrzymali co najmniej jedną linię leczenia przeciwnowotworowego (chemioterapię). Przedstawione dane pochodziły bezpośrednio z pisma NFZ.  

Zdaniem analityków różnica wielkości populacji wynikająca z wcześniejszych i aktualnych danych NFZ jest znacząca.  

Dane NFZ, na podstawie których analitycy szacowali wielkość populacji docelowej odnosiły się do niepowtarzalnych identyfikatorów (bez zdublowanych rekordów), więc zastosowanie przekształcenia, które przeprowadzili autorzy BIA wnioskodawcy nie było w tym przypadku zasadne (było zasadne w przypadku szacowania populacji przez autorów analizy wnioskodawcy na podstawie niepowtarzalnych numerów PESEL dla poszczególnych leków, więc po zsumowaniu liczby pacjentów dany identyfikator mógł występować kilkukrotnie).  

Zdaniem analityków przedstawienie danych dla wszystkich pacjentów z rozpoznaniem C91.1 (zarówno jako rozpoznaniem głównym jak i współistniejącym) jest zasadne w celu wskazania całkowitej, maksymalnej liczby pacjentów z CLL.  

Na podstawie analizy danych NFZ można stwierdzić, że wśród wszystkich pacjentów z CLL, dla których przedstawiono dane, 82,62% posiadało CLL jako rozpoznanie główne, więc możliwe przeszacowanie wielkości populacji nie będzie większe niż wynikające z tej wartości.