Materiały 2016

1.

Sebastian Schubert
– Bayer

Uwaga do str. 21, Rozdz. 4.1.1, Tabela 12, wiersz 2, uwagi oceniającego, strona 30, pkt 1: nie wpływa na wnioskowanie AWA – populacja wnioskowana tylko częściowo pokrywa się z badaną, dla części chorych brak danych klinicznych. Koniecznością jest ocena przedstawionych dowodów pod kątem ich wiarygodności zewnętrznej.

Uwaga do str. 21, Rozdz. 4.1.1, Tabela 12, wiersz 2-3, uwagi oceniającego, strona 30, pkt 3: uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Trudno zgodzić się aby przy ustalaniu praktyki klinicznej obowiązywała hierarchia dowodów naukowych. Opinie ekspertów wydają się tutaj najlepszym źródłem, zwłaszcza wobec braku refundacji leków anty-VEGF.
Nie jest prawdą, że możliwość stosowania BEW wskazana została w jednej opinii – jedna z opinii wskazuje go wprost, a druga podaje, że w programie lekowym powinny być brane pod uwagę wszystkie dostępne leki anty-VEGF, a co najmniej te zarejestrowane. Konsultant Krajowy ds. okulistyki wprost wskazuje, że ograniczenie populacji docelowej wynika z założenia, że w populacji gorzej widzącej w dalszym ciągu będzie stosowany bewacyzumab.
Nie kwestionowano stosowania fotokoagulacji laserowej jako obecnej praktyki, podkreślano tylko pominięcie bewacyzumabu jako nieuzasadnione, ponieważ jest to opcja z tej samej grupy interwencji co wnioskowana, stosowana w praktyce i znacznie tańsza. Ranibizumab również nie jest rutynowo stosowany a został dobrany jako komparator dodatkowy. Z opinii ekspertów wynika, że ze względu na wycenę grupy JGP B84 bewacyzumab jest stosowany częściej niż ranibizumab.

Uwaga do str. 30, pkt 1, ostatnie zdanie: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Podczas gdy można się zgodzić z twierdzeniem, że efekt jest podobny w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wyjściowy poziom HbA1c, nie do końca jest tak w przypadku podgrup wydzielonych ze względu na ostrość widzenia. Wydaje się, że w populacji lepiej widzącej możliwy do uzyskania efekt zdrowotny jest mniejszy. Nie wskazywano jednak, że nie jest istotny lub że niemożliwe jest osiągniecie celów leczenia w tej grupie.

Uwaga do str. 30, pkt 2; Uwaga do str. 30, pkt 4; Strona 31, akapit 1, wiersz 2-3;Uwaga do str. 32, akapit 2 (uwagi dotyczące różnic w populacjach badań): uwagi nie wpływają na wnioskowanie AWA. Wyniki porównania pośredniego zostały przedsta¬wione, a nie odrzucone, z zaznaczeniem, że należy je interpretować z ostrożnością.

Strona 50, akapit 4; strona 58 tabela 52 wiersze 2, 8; strona 60 rozdz. 5.3.2. pkt 1; strona 63, główne zastrzeżenia, pkt 3: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wykorzystanie danych surowych zwiększa precyzję oszacowań i zalety takiego postępowania nie były kwestionowane w AWA. Wskazywano jedynie na brak możliwości ich weryfikacji i mało przejrzysty opis ich wykorzystania w analizie wnioskodawcy.

Strona 50, akapit 5; strona 60 rozdz. 5.3.2. pkt 1; strona 63, główne zastrzeżenia, pkt 3: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA podkreślano, że analiza ekonomiczna opiera się na danych innych niż prezentowane w analizie klinicznej, co wnioskodawca przyznaje. Przyjęty sposób prezentowania wyników utrudniał weryfikację.

Strona 50 akapit 5: uwaga stanowi powtórzenie wcześniejszych argumentów wnioskodawcy, nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Strona 58, tabela 52 wiersz 5; strona 59, rozdz. 5.3.1., pkt 2; strona 63 główne zastrzeżenia, pkt 2: jak do uwagi do str. 21, Rozdz. 4.1.1, Tabela 12, wiersz 2-3, uwagi oceniającego, strona 30, pkt 3 powyżej.

Strona 58, tabela 53, wiersz 9; strona 59, rozdz. 5.3.1.; strona 63, główne zastrzeżenia, pkt 1: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W analizach przedłożonych do oceny nie przedstawiono dowodów na utrzymywanie się efektu zdrowotnego przez założony w modelu okres. Liczba podań leków w roku 3 do 5 była znikoma.

Strona 59, tabela 52, wiersz 13; strona 61, pkt 8: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA przedstawiono jedynie ograniczenia wykorzystanych danych dotyczących użyteczności stanów zdrowia.

Strona 59, rozdz. 5.3.1: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Nie ma dowodów, że różnica w efektach zdrowotnych, która zostaje osiągnięta przez zastosowanie AFL generuje zróżnicowanie ostrości wzroku przez całe życie pacjenta.

Strona 60, rozdz. 5.3.2, pkt 2: uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA podkreślano, że być może wyjściowa grubość siatkówki powinna być brana pod uwagę w kryteriach kwalifikacji do programu.

Strona 61, pkt 3; strona 63, główne założenia, pkt 6: uwaga stanowi powtórzenie wcześniejszych argumentów, które zostały uwzględnione i wskazane w AWA.

Strona 61, pkt 4: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA, nie przedstawia żadnych nowych argumentów. W AWA wskazywano na niepewność założenia, przy świadomości braku lepszych danych.

Strona 65, komentarz analityka AOTMiT: uwaga w większości stanowią powtórzenie wcześniejszych argumentów wnioskodawcy dotyczących bewacyzumabu, nie wpływają na wnioskowanie AWA. Analitycy AOTMiT zgadzają się ze stwierdzeniem, iż przedstawione w AWA dane otrzymane od NFZ dotyczące refundacji AFL i RAN w ramach kodów H36.0, H35.0 oraz H35.0 najprawdopodobniej nie dotyczą wyłącznie pacjentów z DME. Powyższe dane zostały przedstawione informacyjnie.

Strona 66, ograniczenia wg analityków AOTMiT pkt 1; strona 74 tabela 58 wiersz 3 i 4: jak do uwagi do str. 21, Rozdz. 4.1.1, Tabela 12, wiersz 2-3, uwagi oceniającego, strona 30, pkt 3 powyżej.

Strona 68, komentarz analityka AOTMiT: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA, właściwie zgadza się z twierdzeniami analizy weryfikacyjnej.

Strona 68, komentarz analityka AOTMiT: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA, właściwie zgadza się z twierdzeniami analizy weryfikacyjnej.

Strona 69, komentarz analityka AOTMiT: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Omówienie problemów organizacyjnych związanych z realizacją świadczenia powinno być częścią analizy wpływu na budżet. Uwagi Konsultanta Krajowego przedstawiono jako istotne dla funkcjonowania programu lekowego.

Strona 74, tabela 58, wiersz 1: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA, zgadza się z informacjami w niej przedstawionymi.

1.

Krzysztof Stepka
(MB&S)

Komentarz do uwagi 1: Uwaga bezpośrednio nie odnosi się do opublikowanej w BIP AWA, jednocześnie prawdopodobnie odnosi się do uwag zawartych w piśmie AOTMiT nr. OT.4351.39.2016.TI.2 dot. niezgodnościach przedłożonych analiz względem wymagań określonych w rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 r. w sprawie minimalnych wymagań, jakie muszą spełniać analizy uwzględnione we wnioskach o objęcie refundacją i ustalenie urzędowej ceny zbytu oraz o podwyższenie urzędowej ceny zbytu leku, środka spożywczego specjalnego przeznaczenia żywieniowego, wyrobu medycznego, które nie mają odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu (Dz. U. 2012 poz. 388).

Komentarz do uwagi 2: Agencja przedstawiła założenie wnioskodawcy, tj. „Zużycie czynnika VIII (liczba wstrzyknięć w terapii epizodu krwawienia oraz dawka czynnika na wstrzyknięcie) została ustalona na poziomie zużycia Elocta w badaniach klinicznych Kids A-LONG i A-LONG” w Tabeli 32. „Zestawienie danych wejściowych do modelu” – str. 58 AWA.

Komentarz do uwagi 3: Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. dot. braku badań RTC, porównujących zużycie efmoroctocogu alfa z innymi czynnikami krzepnięcia VIII jako istotne ograniczenie AW. Jednocześnie porównanie efmoroctocogu alfa z okresu badania klinicznego z innymi czynnikami krzepnięcia VIII z okresu prestudy odnośnie różnicy zużycia czynnika i wskaźnika ABR, zostało przedstawione w AK Wnioskodawcy.

Komentarz do uwagi 4: Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. dot. rozbieżności między wynikami badań Shapiro 2014 a Young 2015 w zakresie zmiany zużycia czynnika krzepnięcia rFVIIIFC względem rFVIII. Jednocześnie przedstawione przez wnioskodawcę uzasadnienie jest niewystarczające.

Komentarz do uwagi 5: Uwaga stanowi uzupełnienie informacji prezentowanych w AWA, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi 6: Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA.
Biorąc pod uwagę ograniczenia dotyczące dowodów naukowych potwierdzających niższe zużycie, przyjęcie modyfikacji aktualnie obowiązujących kryteriów przetargowych zgodnie z propozycją wnioskodawcy, niesie istotne ryzyko dodatkowych kosztów dla płatnika publicznego.

Komentarz do uwagi 7: Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA, tj. skuteczność kliniczna apremilastu zaimplementowana do modelu wnioskodawcy odnosi się do populacji szerszej od wnioskowanej.

Komentarz do uwagi 8: Na oficjalnych stronach Towarzystw Naukowych PTHiT i UKHCDO brak zaktualizowanych wytycznych dotyczących leczenia hemofilii, wskazanych przez Wnioskodawcę. Ponadto Wnioskodawca nie przedstawił pełnych referencji, co utrudnia identyfikację wskazanych publikacji.

Komentarz do uwagi 9: Na podstawie opublikowanych danych, przedstawionych przez Wnioskodawcę, nie można zweryfikować istotnej statystycznie przewagi rFVIIIFC nad rFVIII w odniesieniu do dłuższego okresu półtrwania.
Na podstawie nieopublikowanych danych można zweryfikować wyniki dotyczące średnich okresów półtrwania z badania A-LONG (poprzez wyznaczenie skumulowanego odsetka pacjentów oraz rozkładu gęstości prawdopodobieństwa w zależności od czasu półtrwania). Natomiast nie można zweryfikować wyników dotyczących średnich okresów półtrwania z badania Kids A-LONG ze względu na brak wartości t½ dla rFVIII.

2.

Maria Łapinska Bartnik
(NovoNordisk)

Uwaga zasadna. Jednocześnie należy podkreślić, że podstawowym ograniczeniem analiz wnioskodawcy jest brak udowodnienia dodatkowego efektu klinicznego (dłuższy okres półtrwania, ABR) w stosunku do innych rekombinowanych czynników VIII krzepnięcia.

3.

Halina Bobrowska

Nie rozpoznano z powodu wpłynięcia uwag po terminie.

1.

Piotr Łobodziński
Kierownik ds. Farmakoekonomiki i Polityki zdrowotnej
MSD Polska

Dotyczy: uwagi na temat ograniczonego wnioskowania o istotności klinicznej wyników.
Uwaga niezasadna. Analitycy Agencji przy interpretacji wyników badań zwrócili uwagę na zachodzenie na siebie przedziałów ufności dla median. Natomiast uwaga dotycząca ograniczonego wnioskowania o istotności klinicznej wynikała z braku informacji o minimalnej istotnie klinicznej zmianie danego wyniku. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: informacji, że analiza bezpieczeństwa została przeprowadzona dla dawek 2 mg/kg m.c. oraz 10 mg/kg m.c.
Uwaga zasadna. W AWA omyłkowo podano informację iż analiza bezpieczeństwa została przeprowadzona dla dawek 2 i 10 mg/kg m.c. Analitycy Agencji zasugerowali się informacją podaną w AKL wnioskodawcy: „Zdarzenia niepożądane uznane za związane z leczeniem przez badacza, występujące u ≥1% pacjentów w którejkolwiek z grup włączonych do badania (w tym grup nieujętych w niniejszej analizie). Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: większej skuteczności PEMBR w porównaniu do komparatorów DCT i PMX.
Uwaga niezasadna. Wnioskodawca przytacza informacje podane (zarówno wyniki jak i wnioski) w analizie weryfikacyjnej, pomijając ograniczenia, które również sam wymienia w AKL (np. niejednorodność badań w porównaniu pośrednim).
Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: stwierdzenia o zbliżonej skuteczności pembrolizumabu i niwolumabu na podstawie przeprowadzonego porównania w AWA.
Uwaga niezasadna. Analitycy Agencji zwrócili uwagę na niedawną ocenę niwolumabu w zbliżonej populacji co wnioskowana oraz o takim samym mechanizmie działania jak pembrolizumab, oraz przytoczyli wyniki z analizy weryfikacyjnej dotyczącej leku Opdivo. Zaznaczyli także różnice, jakie występują pomiędzy badaniami dotyczącymi oceny niwolumabu i pembrolizumabu. Nie przeprowadzono porównania obydwu leków. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: przedstawienia niezgodności analiz wnioskodawcy z nowymi wytycznymi AOTMiT.
Analitycy Agencji nie uznali braku zgodności z wytycznymi HTA z sierpnia b.r. za błąd. Jednak ze względu na to, że w chwili opracowywania AWA nowe wytyczne już obowiązywały uznano za zasadne podkreślenie zaistniałych różnic.
Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: podania w AWA błędnej informacji dotyczącej walijskiej rekomendacji.
Uwaga zasadna. Analitycy Agencji przedstawili błędną informację, iż rekomendacja AWMSG była negatywna, podczas gdy odnosiła się ona jedynie do rezygnacji z wydania rekomendacji z powodu braku oceny NICE. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: przyjęcia 20-letniego horyzontu czasowego w analizie ekonomicznej wnioskodawcy.
Uwaga niezasadna. Analitycy Agencji zwrócili jedynie uwagę na fakt, iż w kontekście analizowanego problemu zdrowotnego jest to dość długi horyzont czasowy. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: uwagi o nieuwzględnieniu w analizie ekonomicznej wnioskodawcy kosztów leczenia niedoczynności i nadczynności tarczycy.
Uwaga niezasadna. Wnioskodawca argumentuje, iż uwzględniał jedynie zdarzenia niepożądane w stopniu 3-5, natomiast niedoczynność i nadczynność tarczycy występowały w stopniu 1 lub 2. Przyjęcie powyższego założenia nie powoduje, iż pominięcie pozostałych zdarzeń niepożądanych, a szczególnie zdarzeń definiowanych jako szczególnego zainteresowania występujących istotnie statystycznie częściej po zastosowaniu ocenionego leku jest właściwym postępowaniem. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: odniesienia się w AWA do przedstawionego horyzontu czasowego w rekomendacjach NICE oraz CADTH.
Uwaga niezasadna. Agencja zwraca jedynie uwagę na sposób przeprowadzenia analiz dla tej samej interwencji we wnioskowanym wskazaniu w celach porównawczych z uwzględnieniem różnic w metodologii między nimi. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: wyboru funkcji log-logistycznej przy modelowaniu krzywej PFS dla PEMBR w analizie wrażliwości wnioskodawcy.
Uwaga zasadna. Analitycy Agencji zwrócili uwagę na wykres funkcji (a nie wartości AIC i BIC), który wskazuje na bardziej korzystny dla ocenianej interwencji przebieg progresji. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: nieuwzględnienia przez wnioskodawcę ograniczenia czasu trwania leczenia do dwóch lat.
Uwaga niezasadna. Analitycy nie zakładają potrzeby ograniczenia czasu terapii, jedynie wskazują na brak takiego ograniczenia w programie lekowym (podczas gdy takie ograniczenie pojawia się w innych modelach ekonomicznych oraz rekomendacjach refundacyjnych dla ocenianego leku) oraz uwzględnienie w modelu szybko zbiegającej do zera krzywej modelującej czas trwania terapii. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: nieuzasadnionego stwierdzenia w AWA, iż brak przeszukania bazy Cochrane w analizie ekonomicznej wnioskodawcy jest niezgodny z nowymi wytycznymi HTA.
Uwaga niezasadna. Zgodnie z nowymi wytycznymi zalecane jest przeszukanie co najmniej baz MEDLINE oraz biblioteki Cochrane. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: prawidłowego oszacowania kosztów w BIA wnioskodawcy na podstawie prognozy wydatków płatnika publicznego na leczenie pacjentów z potwierdzoną ekspresją PD-L1.
Uwaga niezasadna. Koszty wykonania testów PD-L1 będą wyższe ze względu na większą liczebność populacji. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: rozbieżności oszacowań populacji docelowej podanej przez ekspertów i wnioskodawcę.
Uwaga niezasadna. Oszacowania zarówno ekspertów jak i wnioskodawcy wskazują na liczbę osób kwalifikującą się do leczenia w programie. Analitycy Agencji zwrócili uwagę na znaczne różnice w tych oszacowaniach. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

Dotyczy: niezgodności z wytycznymi HTA, polegającej na braku testowania w analizie wrażliwości różnych propozycji cenowych dla ocenianego leku.
Uwaga niezasadna. Propozycje cenowe testowane w ramach analizy wrażliwości nie dotyczą mechanizmu RSS, który jest osobną propozycją umowy podziału ryzyka pomiędzy wnioskodawcą a MZ i nie musi dotyczyć bezpośrednio ceny leku. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

1.

Przemysław Kułach
AbbVie Polska Sp. z o.o.

Dotyczy: wymagania zgodności analiz z wytycznymi HTA opublikowanymi i wcielonymi w życie w sierpniu 2016r.
Analitycy Agencji nie uznali braku zgodności z wytycznymi HTA z sierpnia b.r. za błąd. Jednak ze względu na to, że w chwili opracowywania AWA nowe wytyczne już obowiązywały uznano za zasadne podkreślenie zaistniałych różnic.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Uwagi Agencji dotyczącej nieuwzględnienia publikacji dot. skuteczności praktycznej paliwizumabu (Paes 2013)
Ze względu na wejście w życie nowych wytycznych analitycy Agencji postanowili uzupełnić analizę weryfikacyjną o elementy, które powinny zostać uwzględnione zgodnie z nowymi wytycznymi. Przedstawione wyniki pochodzące z publikacji Paes 2013 są zbieżne z wynikami przedstawionymi w AWA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Uwagi Agencji dot. raportowania złożonych punktów końcowych z podziałem na wyniki dla poszczególnych komponentów
Uwagi analityków Agencji wskazują na rozbieżności przedłożonych analiz względem nowo obowiązujących wytycznych HTA z sierpnia 2016. Przesłane uwagi nie zmieniają w tym zakresie wnioskowania.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: porównania bezpieczeństwa paliwizumabu w postaci roztworu oraz proszku i płynu do sporządzania roztworu
Analitycy uznali za bezzasadne pośrednie porównywanie profilu bezpieczeństwa postaci liofilizowanej i roztworu do wstrzykiwań ze względu na załączenie do wniosku badania Makari 2014. W ww. badaniu profil bezpieczeństwa obu postaci leku został porównany bezpośrednio.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Interpretacji wyników dotyczących porównania odsetka dzieci z CHD hospitalizowanych i niehospitalizowanych w badaniu Paes 2013.
Analitycy agencji przychylają się do uwagi wnioskodawcy odnośnie określenia odsetka osób hospitalizowanych wśród podgrupy pacjentów z HSCHD jako istotnie statystycznie wyższego niż w grupie dzieci niehospitalizowanych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Stwierdzenia Agencji o wzroście ryzyka wystąpienia „infekcji ogółem” u dzieci po zastosowaniu paliwizumabu w stosunku do grupy placebo.
„Infekcje ogółem” opisują raportowane w badaniu infekcje o nieokreślonej etiologii.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: niespełniania kryteriów zamieszczonych w publikacji Prescrire 2004 oraz wyników z zakresie redukcji zgonów
Uwaga jest zbieżna ze stanowiskiem Agencji przedstawionym w AWA, nie wpływa w związku z tym na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: uznania konieczności uwzględnienia w analizach kosztów utraty leku i utylizacji
Analitycy Agencji uznali za zasadne nie uwzględnienie w analizie podstawowej kosztów utraty leku jednak zaznaczyli, że oszacowanie większego zużycia leku powinno zostać uwzględnione w analizie wrażliwości jako parametr niepewny.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Poziomu użyteczności pełnego zdrowia u pacjentów po 16 roku życia, zakażonych w niemowlęctwie RSV oraz szczepienia tylko w jednym sezonie zachorowań.
Przyjęcie stanu zdrowia o wartości 1 jest bezzasadne. Uzyskanie takiego wyniku w praktyce jest mało prawdopodobne, ze względu na niewielkie szanse uzyskania takiego wyniku dla całej populacji ogółem. Wpływ tego parametru nie został zweryfikowany w analizie wrażliwości wnioskodawcy, a przesłany model na to nie pozwalał. W związku z powyższym analitycy podtrzymują swoje stanowisko j.w.
Analitycy Agencji zgadzają się ze schematem stosowania zawartym w analizie, jednak zwracają uwagę na sformułowanie programu lekowego które nie pozwala jednoznacznie określić czy jest on także zasadny w szczególnych przypadkach (zależnych np. od miesiąca urodzenia). W związku z tym wyniki AE mogą być przeszacowane ze względu na nieuwzględnienie w modelu możliwości zachorowania w kolejnych sezonach
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: informacji o wartości średniej początkowej masy ciała
Analitycy zwrócili uwagę na uwzględnienie wyższej wartości średniej masy ciała w analizie wrażliwości przeprowadzonej w ramach AE. Analitycy nie mieli uwag dotyczących sposobu wyznaczenia średniej masy ciała w analizie ekonomicznej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Uwagi Agencji na temat braku przeprowadzenia przeglądu systematycznego analiz ekonomicznych w bazie Cochrane.
Analitycy Agencji zamieścili komentarz co do dodatkowego wyszukiwania zgodnie z najnowszymi wytycznymi HTA w celu informacyjnym i nie uznają niespełnienia go za znaczny błąd w analizie.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Uwagi Agencji na temat przyjętych w AWB założeń dotyczących dawkowania
Można przyjąć założenie, że każda liczba dawek zastosowana u pacjentów będzie skuteczna ze względu na charakter i sposób działania substancji. Należy mieć jednak na uwadze, że nie istnieją badania kliniczne, które by taką teorię potwierdzały. Jednocześnie brakuje doprecyzowania treści PL w zakresie minimalnej liczby dawek.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Uwagi Agencji na temat założeń przyjętych w AWB (kwalifikacja do programu, wskazania do immunizacji w związku z korekcją wady serca, wydatki płatnika publicznego).
Ze względu na możliwość wystąpienia sytuacji szczególnych (np. pierwsza z wieloetapowej operacja serca nie znosząca istotności hemodynamicznej wady) mogących spowodować rozpoczęcie podawania paliwizumabu dziecku będącemu w wieku zbliżonym do górnej granicy wieku zawartego w kryteriach kwalifikacji do PL. Niesie to za sobą jednoznacznie większą masę dziecka i większe zużycie leku. Zwiększenie jednostkowych wartości ma wpływ na wartość średnią.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Doprecyzowania listy krajów, w których produkt Synagis jest refundowany
W analizie rozpatruje się finansowanie ze środków publicznych produktów (o tej samej postaci oraz w takim samym opakowaniu), których dotyczy wniosek. Wnioskodawca przedstawił listę krajów, w których Synagis jest refundowany bez względu na postać farmaceutyczną i opakowanie.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: populacji badania Feltes
Badanie Feltes 2003 jako kryteria włączenia do badania wymienia „wrodzone hemodynamicznie istotne wady serca”. Jest to niedookreślenie względem wnioskowanej populacji docelowej, ponieważ nie zostały określone konkretne parametry włączenia do badania, decydowała jedynie opinia lekarza prowadzącego terapię. Analitycy pragną zauważyć, że włączenie do wnioskowanego PL wymaga spełnienia konkretnych warunków zdrowotnych, a nie jedynie posiadania hsCHD.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: kosztów utraty leku i jego utylizacji
Komentarz analityków Agencji w kwestii uwzględnienia kosztów utraty leku i jego utylizacji zamieszczono powyżej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: braku obliczeń dla ceny progowej zawartych w analizie wpływu na budżet
Propozycje cenowe testowane w ramach analizy wrażliwości nie dotyczą mechanizmu RSS, który jest osobną propozycją umowy podziału ryzyka pomiędzy wnioskodawcą a MZ i nie musi dotyczyć bezpośrednio ceny leku.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

2.

prof. dr hab. Grażyna Brzezińska Rajszys
Kierownik Kliniki Kardiologii Instytutu
„Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka”

prof. dr hab. Wanda Kawalec

Dotyczy: kryteriów kwalifikacji do programu
W AWA przedstawiono opinie ekspertów i informacje na temat rekomendacji klinicznych, które odnoszą się do szczegółowych kryteriów kwalifikacji do PL (rozdział 3.4.1 oraz 8). Zgodnie z tymi informacjami jedynie wytyczne polskie (Dobrzańska 2005) i francuskie (FPCS) jako ograniczenie wymieniają jawną niewydolność serca utrzymującą się mimo leczenia farmakologicznego; Dobrzańska 2005, amerykańskie AAP oraz międzynarodowe Tulloh wymieniają jako ograniczenie pierwotne nadciśnienie płucne; do sinicznych wad serca ograniczają wytyczne Dobrzańska (wskazano utlenowanie krwi <90%), międzynarodowych Tulloh (wytyczne Tulloh uznają profilaktykę w tym wskazaniu za potencjalnie skuteczną, nie określają poziomu utlenowania krwi), amerykańskie NPA i AAP (nie określają poziomu utlenowania krwi), kanadyjskie PHAC (nie określają poziomu utlenowania krwi).
Terminologia „umiarkowane i ciężkie nadciśnienie płucne” została zaakceptowana w programie lekowym uzgodnionym miedzy firmą a Ministerstwem Zdrowia. Identyczne sformułowanie znajduje się w polskich wytycznych klinicznych Dobrzańska 2005.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

1.

Anna Wijata
Janssen-Cilag

Uwaga do str. 22, 38, 53, 62, 64, 68: uwaga stanowi powtórzenie wcześniejszych argumentów wnioskodawcy, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Prawdą jest, że wobec braku wiodącego schematu leczenia stosowanego w praktyce klinicznej leczenia MCL, najlepszym rozwiązaniem wydaje się być uwzględnienie jako komparatora „wyboru lekarza”, z uwzględnieniem uśrednionej skuteczności dla kilku substancji czynnych. Tak rozumiany „wybór lekarza” powinien jednak stanowić odzwierciedlenie aktualnej praktyki klinicznej w Polsce i odpowiadać interwencjom rekomendowanym na danym etapie leczenia. W rozważanym przypadku nie odnaleziono jednak wiarygodnych danych, które umożliwiłyby porównanie ibrutynibu z właściwym, tak rozumianym komparatorem. Wiarygodność przeprowadzonego porównania pośredniego podważa także różnica w charakterystyce wejściowej pacjentów w badaniach Dreyling 2016 oraz Hess 2009.

Uwaga do str. 23, 53: Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. „Wybór lekarza” można uznać za najlepiej dobrany komparator w rozpatrywanym przypadku, tym niemniej w ocenianym wskazaniu aktualną praktykę kliniczną stanowi szereg interwencji, które mogą stanowić alternatywę dla ibrutynibu. Zwykle nie przeprowadza się kolejnego przeglądu i nie zawęża jego kryteriów włączenia, na podstawie wcześniej przeprowadzonego przeglądu, który wykazał, że brak jest wiarygodnych, kontrolowanych badań klinicznych, które spełniałyby szersze kryteria włączenia.

Uwaga do str. 23, 31, 38, 62, 64, 65: uwaga stanowi powtórzenie wcześniejszych argumentów wnioskodawcy, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Charakterystyki badań włączonych do analizy klinicznej nie wskazują, aby chociaż u jakiegoś odsetka badanych stosowano bendamustynę przed rozpoczęciem podawania technologii wnioskowanej lub jej komparatorów, a tym samym nie dostarczono dowodów na efektywność leku wnioskowanego w ocenianej populacji pacjentów. Fakt, że uprzednie stosowanie bendamustyny nie stanowiło kryterium wykluczenia z badań nie zmienia faktu, że nie zbadano czy i w jaki sposób zawężenie populacji może rzutować na możliwe do uzyskania efekty zdrowotne.

Uwaga do str. 23: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do str. 31-32, 38, 39, 53, 62, 64-65: uwaga niezasadna. Stopień zaawansowania choroby oraz typ nowotworu mogą mieć oczywiście znaczenie, co nie zmienia faktu, że cechą charakterystyczną MCL jest nawrotowość oraz rozwój oporności, z coraz krótszymi okresami remisji, wydaje się więc zasadne uznanie, że liczba wcześniej przyjętych linii leczenia może rzutować na stwierdzaną skuteczność. Wyniki porównania pośredniego zostały przedstawione, a nie odrzucone, z zaznaczeniem, że należy je interpretować z ostrożnością.

Uwaga do str. 38, 39, 53, 62, 64-65: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wyniki porównania pośredniego zostały przedstawione, a nie odrzucone, z zaznaczeniem, że należy je interpretować z ostrożnością.

Uwaga do str. 30, 38, 53: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wyniki porównania pośredniego zostały przedstawione, a nie odrzucone, z zaznaczeniem, że należy je interpretować z ostrożnością

Uwaga do str. 62, 68 oraz 63, 64 (analiza ekonomiczna): uwagi w większości stanowią powtórzenie wcześniejszych argumentów wnioskodawcy, nie wpływają na wnioskowanie AWA.

W odniesieniu do uwagi o braku danych o jakości życia pacjentów z badania Hess 2009, analitycy Agencji nie wskazywali, że dane te były dostępne, ale niewykorzystane przez wnioskodawcę w modelu – jak informuje analiza kliniczna wnioskodawcy i ta przedstawiona w AWA, w badaniu tym jakość życia faktycznie nie była oceniana. Intencją uwagi analityków Agencji było wskazanie, że brak jest danych o jakości życia względem właściwego komparatora zdefiniowanego jako „wybór lekarza”.

W odniesieniu do uwagi dotyczącej składu komparatora, analitycy Agencji nie wnosili zastrzeżeń do odrzucenia w kalkulacjach składowych komparatora określonych jego „inne” (ze względu na trudności w kalkulacji ich kosztu). Jakkolwiek, zauważyć należy, że w dostarczonej analizie wnioskodawca nie wskazywał, aby leki tworzące składową „inne” pochodziły z darowizn od producentów. W swojej uwadze nie przedstawił też na to dowodów.

W odniesieniu do uwagi dotyczącej szacowania użyteczności poprzez wykorzystanie zestawu wag dla populacji brytyjskiej wnioskodawca takie postepowanie argumentuje brakiem dostępu do danych indywidualnych pacjentów, co jest niezgodne z informacjami przedstawionymi w analizie ekonomicznej, gdzie wskazuje, że „(…) w analizie wykorzystano dane niezagregowane, tj. dane pacjentów z badania Dreyling 2016.”

Podsumowując przedstawione uwagi, brak wielu danych wymusił przyjęcie niepewnych założeń i uproszczeń, co sprawia, że model dostarcza niepewnych wyników kosztowej użyteczności wnioskowanego produktu leczniczego.

Uwaga do str. 70 (bendamustyna w składzie „wyboru lekarza”): brak w analizie wpływu na budżet wnioskodawcy odniesienia do tego, iż uwzględnienie bendamustyny w „wyborze lekarza” może być ograniczeniem. W związku z tym przedstawiona uwaga stanowi uzupełnienie pierwotnej analizy. Analitycy Agencji nie podważają, że nie można wykluczyć, że część pacjentów może otrzymywać wcześniej stosowaną bendamustynę w przypadku kolejnej wznowy choroby, jednak wydaje się, że taka sytuacja będzie dotyczyła niewielkiego odsetka chorych.

Uwaga do str. 72 (pominięcie „inne” w „wyborze lekarza”): analitycy Agencji nie wnosili zastrzeżeń do odrzucenia w kalkulacjach składowych komparatora określonych jego „inne” (ze względu na trudności w kalkulacji ich kosztu) – wskazywali jedynie, że wybrane przez wnioskodawcę 6 schematów, zgodnie z wynikami badania MCL, nie stanowi najczęściej wykorzystywanych w leczeniu populacji docelowej terapii, tj. stosowanych u powyżej 50% pacjentów. Informacja na temat tego, że leki tworzące składową „inne” pochodziły z darowizn od producentów stanowi uzupełnienie pierwotnej analizy.

Uwaga do str. 72 (pacjenci leczeni w ramach NPP): uwaga informacyjna (brak w analizie wpływu na budżet wnioskodawcy odniesienia do kontynuacji leczenia populacji pacjentów w ramach NPP). Uwaga stanowi uzupełnienie pierwotnej analizy.

Uwaga do str. 72 (pominięcie kosztów leczenia AES): uwaga informacyjna (brak uzasadnienia pominięcia kosztów leczenia AEs w analizie wpływu na budżet wnioskodawcy). Uwaga stanowi uzupełnienie pierwotnej analizy.

1.

Andrzej Rytel
(Shire Polska Sp. z o.o.)

Odnośnie uwagi 1,3 i 5: Uwagi stanowią wyjaśnienie przyczyn zawężenia wnioskowanego wskazania w stosunku do badań klinicznych, odnalezionych dla wnioskowanej technologii. Odnośnie uwagi 2 i 4: Raportowanie zgonów jest punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa, a przeżycie całkowite dotyczy skuteczności.

Odnośnie uwagi 6: Konserwatywność tego założenia jest prawdopodobna, jednakże niepewna.

Odnośnie uwagi 7: Jakiekolwiek istotne statystycznie różnice w charakterystyce wyjściowej pacjentów wskazują na nie do końca skuteczną randomizację.

Odnośnie uwagi 8: Analityk Agencji zgadza się, że różnica może wynikać ze sposobu obliczenia i nie ma wpływu na wnioskowanie.

Odnośnie uwagi 9: W AWA nie opisano badań klinicznych bez randomizacji ze względu na odnalezienie badań z wyższego poziomu wiarygodności (RCT), a badań dotyczących efektywności praktycznej ze względu na brak zbieżnych populacji z tą proponowaną w programie lekowym. Istotne informacje z tych badań lub utrzymywanie się efektów leczenia teduglutydem (TED) zostaną przedstawione podczas posiedzenia Rady Przejrzystości.

Odnośnie uwagi 10: Analityk Agencji podtrzymuje uwagę o nieprawidłowym wyliczeniu kosztu TED w wariancie z RSS. Postępowanie przyjęte w modelu wnioskodawcy nie jest konserwatywne dla ocenianej interwencji, ponieważ pacjent zużywa mniejszą liczbę opakowań leku niż pozwala na to maksymalny okres czasu przyjęty w modelu, czyli 2,5 roku (zgodnie z programem lekowym).

Odnośnie uwagi 11 i 13: Propozycja złożona w uwagach wnioskodawcy może uzasadniać oszacowane przez niego koszty TED w wariancie z RSS, natomiast nie odnosi się do tych kosztów w wariancie bez RSS. Do czasu ustalenia ostatecznego kształtu RSS między wnioskodawcą a Komisją Ekonomiczną analitycy Agencji podtrzymują uwagę o nieprawidłowym wyliczeniu kosztu TED z perspektywy NFZ.

Odnośnie uwagi 11 i 12: Uwagi zasadne. Według obliczeń własnych ICUR zmniejsza się o 29,4% w wariancie bez RSS i w minimalnym stopniu (<0,5%) w wariancie z RSS, gdy zastosujemy się do uwag wnioskodawcy w porównaniu do wyników z tab. 30 AWA. Nie zmienia to jednak wnioskowania z AWA.

Odnośnie uwagi 14: Wnioskodawca wskazał, iż w przypadku potwierdzenia się wątpliwości Agencji dotyczących liczebności pacjentów włączanych co roku do programu i tak ponoszone przez płatnika wydatki będą niskie w porównaniu do początkowych kosztów realizacji przedmiotowego programu lekowego. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.