Materiały 2021

1.

Ewa Kamińska Sanofi-Aventis Sp. z o.o.

Uwaga ogólna:

Uwaga stanowi komentarz podkreślający skuteczność i bezpieczeństwo izatuksymabu u pacjentów z opornym i nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym oraz podkreśla korzyści z związane z finansowaniem terapii przez płatnika publicznego.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

2.

Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Basak

Uwaga ogólna

Uwaga stanowi skrótowe przedstawienie informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa izatuksymabu w leczeniu pacjentów z opornym i nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym, a także podkreśla istotność udostępnienia leku polskim pacjentom.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

3.

Dr hab. n. med. Dominik Dytfeld

Uwaga ogólna

Uwaga stanowi komentarz podkreślający istotność problemu zdrowotnego oraz przedstawia informacje dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa izatuksymabu pochodzące z badania rejestracyjnego. Zwrócono w niej także uwagę na pozytywny wpływ izatuksymabu na sytuację pacjentów w praktyce kliniczej.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Anna Kupiecka

W uwadze zawarto stanowisko fundacji.
Nie wpływa na wnioskowanie AWA.

1.

prof. Alina Kułakowska

Klinika neurologii UM
w Białymstoku

Konsultant d/s neurologii
w woj. podlaskim

Prezes Elekt
Polskiego Towarzystwa Neurologicznego

Zgłaszający nie przedstawiają żadnych uwag formalnych do AWA, w związku z czym przedstawiono wspólne odniesienie się do zgłoszonych komentarzy wymagających odniesienia.

Zgłoszono trzy zasadnicze wątki będące przedmiotem dyskusji:
1) przedstawienie przez analityków Agencji w ramach analizy klinicznej wyników dla populacji zgodnej z intencją leczenia (ang. ITT – intention to treat population);
2) zwrócenie uwagi na znaczenie punktu końcowego związanego z wykazaniem braku cech klinicznych i rezonansowych aktywności choroby (ang. NEDA – no evidence of disease activity);
3) przytoczenie wyników z publikacji Signori 2020 oraz wstępnych wyników badania CLASSIC MS nieuwzględnionych w AWA.

Ad.1). Odnosząc się do analizy klinicznej sporządzonej przez Agencję słusznie zwrócono uwagę, że zawiera wyniki dla populacji ITT, szerszej niż wnioskowana oraz szerszej niż wskazanie rejestracyjne. Zgłaszający przedstawiają argumentację dotyczącą wyższej skuteczności z subpopulacji z dużą aktywnością choroby, będącej przedmiotem analiz z 2018 roku. Analitycy dokonując przeglądu literatury oraz analizy wyników raportowanych w licznych analizach post-hoc do badania klinicznego CLARITY uznali, że zauważalna jest wysoka heterogeniczność w definicji populacji HDA (ang. High disease activity) oraz ewolucja w czasie. Jeden ze zgłaszających (prof. Sławek) zwrócił zasadną uwagę, że wraz z biegiem lat proponowane jest wykorzystanie wysoce skutecznych terapii dla szerszych grup pacjentów, na coraz wcześniejszym etapie choroby. Mając na uwadze powyższe analitycy zgodnie ze sztuką HTA przedstawili wyniki z najwyższego poziomu wiarygodności raportowane przez pełną populację badania CLARITY, którego kryteria włączenia są zbieżne z wnioskowanymi, co zostało przedstawione również w analizach wnioskodawcy. Uwagę zwraca również fakt, że autorzy badania nie wykazali istotnych statystycznie różnic pomiędzy wynikami populacji ITT oraz HDA utrzymując wniosek o wysokiej skuteczności kladrybiny.

Ad.2). Odnosząc się do wyników dla NEDA należy zauważyć, że nie ma dowodów na porównanie efektu terapeutycznego z interferonami, w związku z czym ocena wyższej skuteczności jest ograniczona względem terapii dostępnych w ramach programu B.29. Pozostałe dane ze skonstruowanych metaanaliz sieciowych wskazują na istotną statystycznie wyższość kladrybiny nad pegylowanym interferonem, octanem glatirameru, teryflunomidem oraz fumaranem dimetylu. Należy zauważyć że nie wykazano żadnych istotnych różnic wobec postępu niepełnosprawności u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.

Ad.3). Publikacja Signori 2020 przytaczana przez ekspertów jest opisem badania retrospektywnego z grupą kontrolną, łączące dane obserwacyjne z danymi z badania klinicznego – porównanie z dopasowaniem kohort, wyniki zostały przedstawione w analizie wnioskodawcy – AKL rozdział 7.2 str 241-253. Badanie nie spełniało kryteriów włączenia do przeglądu w ramach AWA, w związku z czym nie przedstawiano wyników, z uwagi na istnienie dowodów z wyższego poziomu wiarygodności.

Badanie CLASSIC MS zostało zarejestrowane w 2019 roku, jako próba jednoramienna open-label, w medycznych bazach informacji naukowej nie zidentyfikowano żadnych odniesień do publikacji pełnotekstowych opisujących metodologię badania, czy kryteria włączenia pacjentów. W badaniu bierze udział 99 ośrodków, z których 5 znajduje się w Polsce (część zgłaszających jest pracownikami tych ośrodków). Zgłaszający powołują się na prezentację podczas wirtualnego kongresu MS VIRTUAL 2020 ACTRIMS-ECTRIMS MEETING
(https://medical.emdserono.com/content/dam/web/health-care/biopharma/web/USMI/congress-presentations/2-classic-ms-8-14-years-ltfu.pdf), która odbyła się w dniach 11-13 września 2020 roku oraz rok później podczas ECTRIMS 2021 Virtual Congress, 13-15 października 2021 roku
(https://medical.emdserono.com/content/dam/web/health-care/biopharma/web/USMI/congress-presentations/Cladribine-2-Giovannoni-G-et-al-CLASSIC-MS-Long-term-Efficacy-and-Real-World-Treatment-Phase-III-Parent.pdf).W związku z brakiem indeksacji prezentacje posterowe nie stanowią dowodu notoryjnego, analiza wnioskodawcy również nie zawiera odniesienia do wyników badania, odnotowano jedynie wzmiankę o trwającym statusie badania.

2.

prof. Halina Bartosik-Psujek

Konsultant Wojewódzka
w dziedzinie neurologii

3.

dr hab. Waldemar Brola

prof. UJK

4.

prof. Monika Adamczyk-Sowa

Kierownik Katedry
i Kliniki Neurologii
Wydziału Nauk Medycznych
w Zabrzu
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Prezes Elekt
Sekcji SM i Neuroimmunologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego

5.

prof. Konrad Rejdak

6.

prof. Jarosław Sławek

7.

Przemysław Puz

8.

Marzena Maciągowska-Terela

9.

Malina Wieczorek

Prezes Fundacji
SM-walcz o siebie

10.

Maciej Świat

11.

prof. Przemysław Nowacki

12.

prof. Jacek Losy

13.

Dominika Czarnota-Szałkowska

Sekretarz Generalna

Polskie Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego

14.

Patrycja Zięba

Merck Sp. z o.o.

Uwaga 1 dotyczy przedstawienia wyników dla populacji ITT w ramach analizy klinicznej
Odpowiedź przedstawiono w Ad.1) opisanym wyżej, różnice omówione przez wnioskodawcę w analizach zostały wskazane prawidłowo, jednak wyodrębnianie populacji definiowanej w ten sposób nie jest zasadne, wyniki nie są „znacząco lepsze” populacja ITT nie jest znacznie szersza od wnioskowanej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 2 dotyczy porównania wniosków z postępowaniem dot. Mavenclad prowadzonym w 2018 r.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA, każdy wniosek należy traktować indywidualnie.

Uwaga 3 dotyczy wniosku z porównania z fumaranem dimetylu
Uwaga niezasadna, analitycy przedstawili właściwe i zweryfikowane wyniki, uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Wnioskodawca chaotycznie wskazuje również w tym punkcie na wyniki z publikacji Signori 2020 oraz badania CLASSIC MS, nie odnosząc się do definicji populacji w jakiej zostały przeprowadzone, stanowisko ws. wskazanych dowodów zostało omówione wyżej w Ad.3).

Uwaga 4 dotyczy złożenia wyjaśnień przez wnioskodawcę odnośnie dołożenia wszelkich starań w celu zdobycia danych
Analitycy zwracają uwagę, że obieg korespondencji nie został przedstawiony przez wnioskodawcę w ramach analiz pierwotnych, ani uzupełnienia, co do których odnosi się komentarz AOTMiT, należy także wskazać nieskuteczność działań podjętych przez wnioskodawcę.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga 5 stanowi polemikę z wnioskami analityków Agencji dotyczącymi wyższości rzetelnych danych gromadzonych w bazach płatnika publicznego nad opiniami eksperckimi
Wnioskodawca nie przedstawia właściwego odniesienia się do uwagi, powtarzając stanowisko analityków.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 6 dotyczy wyjaśnień w związku z przeprowadzonym badaniem ankietowym
Wnioskodawca nie przedstawił odniesienia się do ograniczenia wskazanego przez AOTMiT, powielając jedynie opis z własnych analiz.
Analitycy podtrzymują stanowisko odnośnie niskiej jakości przeprowadzonego badania ankietowego, uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 7 dotyczy badania rzeczywistej praktyki klinicznej przeprowadzonego przez Agencję.
Analitycy są dysponentem dokładnych danych dotyczących indywidualnych pacjentów leczonych w ramach programu B.29 i wskazują na błędną interpretacje domniemywań wnioskodawcy, który w ramach uwagi 4 przyznał, że nie ma dostępu do żadnych danych rzeczywistych. Wnioskodawca sugeruje rozwiązanie systemowe dotyczące złagodzenia kryteriów zmiany leczenia na leki o wysokiej skuteczności i tym samym szybsze ich włączenie w przypadku nieskuteczności 1. linii, co jest zgodne z aktualną strategią leczenia i celami terapeutycznymi, jednocześnie wskazując wcześniej na wyższą użyteczność wnioskowania o skuteczności kladrybiny na podstawie zawężonych populacji z badań klinicznych.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 8 dotyczy metodologii oszacowań wynikających z art. 13 ustawy o refundacji przeprowadzonych przez Agencję.
Należy zaznaczyć, że ograniczenia wskazywane przez wnioskodawcę, choć zasadne, nie mają wpływu na interpretację zapisów art. 13 UoR. Z kolei po zmianie Rozporządzenia o wymaganiach minimalnych w styczniu 2021 r., tj. powtórzeniu w nim wprost zapisów UoR, ranking CUR służy jedynie wskazaniu komparatora, którego koszty będą wyznaczały górną granicę kosztów wnioskowanej interwencji. Aktualna interpretacja art. 13 każe traktować sformułowanie „koszty stosowania” w sposób dosłowny i w razie niewykazania przewagi w badaniu RCT, przeprowadzić de facto analizę minimalizacji kosztów.

Uwaga 9 dotyczy ograniczenia analizy ekonomicznej związanego z brakiem uwzględnienia kolejnych linii leczenia podkreślonego przez analityków Agencji
Analitycy podtrzymują swoje stanowisko – przedstawiony model znacznie odbiega od praktyki klinicznej z powodu braku modelowania kolejnych linii leczenia, co podważa zasadność wykorzystania otrzymanych wyników do oceny użyteczności kosztowej kladrybiny. Brak modelowania kolejnych linii leczenia został wskazany jako ograniczenie zarówno przez wnioskodawcę, jak i autorów AWA Mavenclad z 2018 roku.

Uwaga 10 dotyczy wskazania przez analityków cen rzeczywistych miligrama kladrybiny sprawozdawanych w ramach obecnie funkcjonującego programu B.46
Wnioskodawca stoi na stanowisku, że nie posiada informacji na temat realnie rozliczanych cen wnioskowanej technologii, zwraca uwagę na konserwatywne podejście w analizach.
Analitycy zwracają uwagę, że wnioskodawca skorzystał z przedstawienia oszacowań cen z bazy MEDI.price dostępnej w serwisie GET MEDI, w związku z czym dysponował właściwymi danymi.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 11 dotyczy analizy udziałów przejmowania rynku leków w programie B.29 przez fumaran dimetylu
Argumentacja wnioskodawcy dotycząca wyższości jest bezprzedmiotowa, ponieważ wykazanie przewagi w skuteczności klinicznej nie jest bezpośrednio powiązane z praktyką kliniczną. Analitycy co do własnych oszacowań zgłosili wyczerpujące ograniczenia zarówno we wstępie jak i stosownych fragmentach, jednak uwagę zwraca fakt, że przedstawiony trend przejmowania udziałów przedstawiony przez analityków jest cenną obserwacją, nie raportowaną dotychczas.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 12 dotyczy wskazanego przez analityków ograniczenia w ramach analizy klinicznej dotyczącego braku dowodów na skuteczność kladrybiny u pacjentów, którzy zgodnie z oceną wykazują niestabilne zaburzenia psychiczne.
Wnioskodawcę posiłkuje się nieprawdą wskazując, że każde badanie eksperymentalne zawiera wskazane ograniczenie, wnioskodawca nie odniósł się do wnioskowania dotyczącego skuteczności klinicznej kladrybiny.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 13 dotyczy ograniczenia wskazanego przez analityków, zgodnie z którym zwrócono uwagę, że zapisy programu lekowego nie precyzują jakie choroby współistniejące mogłyby powodować wyłączenie pacjenta z programu
Wnioskodawca w ramach odpowiedzi odniósł się do przeciwskazań zgodnych z ChPL, oraz opis wiarygodności wewnętrznej przeprowadzony we własnych analizach. Odpowiedź nie dotyczy zarzutu wskazanego przez analityków.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 14 dotyczy rozbieżności w kryteriach kwalifikujących do proponowanego programu lekowego
Wnioskodawca powielił argumentacje przedstawiona w ramach odpowiedzi na pismo w sprawie niespełnienia wymagań minimalnych dla analiz, stanowiącego Aneks w niniejszym postępowaniu.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga 15 dotyczy braku podjęcia prób w sprawie określenia wpływu DMD na przeżycie całkowite pacjentów z SM Wnioskodawca nie przedstawił właściwego odniesienia się do zastrzeżenia.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga 16 dotyczy ograniczenia wnioskowania o skuteczności klinicznej przedstawionego przez analityków, które dotyczyło możliwości zastosowania natalizumabu i alemtuzumabu przed leczeniem kladrybiną
Wnioskodawca słusznie wskazuje że należy wziąć pod uwagę mechanizm działania i czas trwania działania produktu leczniczego stosowanego uprzednio. Wnioskodawca nie przedstawił argumentacji wyjaśniającej zastosowanie wskazanego ograniczenia w badaniu CLARITY, ponieważ istniały w opinii autorów badania przesłanki uzasadniające takie ograniczenie populacji.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 17 stanowi dyskusję z ograniczeniem analityków Agencji dotyczącym wyjściowego stanu sprawności EDSS na wyniki porównania pośredniego.
Należy wskazać że ograniczenie zostało zaraportowane przez autorów metaanaliz sieciowych, w związku z czym stanowisko wnioskodawcy o niskim prawdopodobieństwie wpływu jest zgodne ze stanowiskiem analityków.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 18 dotyczy braku wyników w ramach obszernych analiz wnioskodawcy dotyczących wpływu kladrybiny na zwiększone ryzyko limfopenii.
Wnioskodawca przyznaje, że zawsze zaobserwujemy wynik niekorzystny dla kladrybiny. Nie przeprowadzono jednak oceny pozwalającej na ocenę ciężkości tego efektu.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 19 dotyczy przyjętych przedziałów ufności w publikacji źródłowej
Wnioskodawca wskazuje, że istotność utrzyma się na innym niż zaraportowany przedział ufności.
Analitycy przyjmują argumentację, jednak raportowanie wyników w publikacjach powinno być prowadzone w sposób spójny.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

1.

Prof. dr hab. n. med. Teresa Jackowska - Konsultant Krajowy w dziedzinie pediatrii

Uwaga do 3.1.2.3, str. 14 W uwadze przedstawiono opinię dotyczącą możliwego odsetka zaszczepionych osób w przypadku finansowania szczepionek przeciw HPV wyłącznie w ramach refundacji aptecznej. Zaznaczono, że poziom wyszczepialności założony w Narodowej Strategii Onkologicznej (NSO), tj. 60%, jest możliwy do osiągnięcia jedynie w przypadku dostępu do bezpłatnych szczepień, połączonych z szeroko zakrojonymi działaniami populacyjnymi. Natomiast refundacja apteczna może być rozwiązaniem korzystnym mającym charakter uzupełniający w stosunku do bezpłatnych szczepień realizowanych w ramach programu narodowego/populacyjnego. Możliwość wybrania szczepionki, może wpłynąć na zwiększenie odsetka zaszczepionych. W odniesieniu do danych literaturowych przedstawionych w uwagach, należy zauważyć, że zgodnie z publikacją Nguyen-Huu 2020 szczepionki przeciwko HPV wydawane są wyłącznie w aptece jedynie w trzech krajach: Luksemburgu, Grecji oraz na Słowacji. Dodatkowo autorzy publikacji wskazali, że krajem, w którym wymagane jest wstępne otrzymanie recepty i jej realizacja w aptece jest Francja. Ponadto zgodnie z danymi WHO (Źródło: https://immunizationdata.who.int/pages/coverage/hpv.html?ANTIGEN=&YEAR=&CODE=) w 2020 r. odnotowany poziom wyszczepialności pełną dawką w populacji 15-letnich dziewcząt wyniósł 33% we Francji oraz 43% w Luksemburgu. Brak jest danych dotyczących poziomu zaszczepionych w Grecji oraz na Słowacji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

2.

Rafał Jaworski – Kierownik ds. Polityki Zdrowotnej w MSD Polska Dystrybucja Sp. z o.o.

Uwaga do rozdz. 3.1.2.3, str. 15 Uwaga dotyczy wnioskowanych warunków objęcia refundacją. Należy zwrócić uwagą, że informacje przedstawione w analizie weryfikacyjnej Agencji (AWA) są zgodne z Analizą Problemu Decyzyjnego (APD) dostarczoną przez wnioskodawcę. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga do AE: rozdz. 5.1.1, str. 64; rozdz. 5.3, str. 75 Dotyczy: komentarza analityków Agencji na temat rozbieżności w przedstawionym w analizach wnioskodawcy celu AE i rzeczywistym zakresie oszacowań w AE. Wnioskodawca przedstawił wyjaśnienie przyjętych założeń dodatkowo zwracając uwagę na „niedoszacowanie efektów zdrowotnych, które wynikałyby z zaszczepienia populacji mężczyzn”. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga do AE: rozdz. 5.3.2, str. 78-79 Ad.1: Uwaga stanowi polemikę z przedstawionymi w AWA zastrzeżeniami analityków Agencji dotyczącymi zawyżonych oszacowań kosztów leczenia raka szyjki macicy w AE Gardasil. Według zgłaszającego uwagę, koszty leczenia raka szyjki macicy przyjęte w AE Cervarix są zbliżone do kosztów w AE Gardasil. Zgodnie z AE Cervarix uwzględniony w modelu AE średni ważony roczny koszt leczenia pacjentki z rakiem szyjki macicy wynosi 7 088,99 zł i jest zgodny z informacjami przedstawionymi przez analityków w AWA Gardasil, natomiast koszt przywołany w uwadze (24 952,89 zł) to koszt całkowity leczenia raka szyjki macicy przez 3,52 roku, czyli średni czas trwania choroby przyjęty w AE Cervarix. Należy zwrócić uwagę, że ze względu na nieudostępnienie przez wnioskodawcę modelu elektronicznego AE Gardasil, analitycy Agencji nie byli w stanie stwierdzić, czy przedstawione w analizie koszty dotyczyły całkowitego kosztu leczenia, czy też zostały wymodelowane na poszczególne lata. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Ad. 2: Uwaga stanowi powtórzenie wyników AE, które zostały przedstawione w AWA Gardasil. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Ad. 3: Uwaga stanowi polemikę z przedstawionymi w AWA zastrzeżeniami analityków Agencji dotyczącymi zawyżonych oszacowań kosztów leczenia kłykcin kończystych w AE Gardasil. Zgłaszający uwagi w uzasadnieniu podał cenniki prywatnych przychodni oferujących zabiegi laserowego usuwania zmian na sromie, macicy i nadżerek oraz dane epidemiologiczne wskazujące na częste rozpowszechnienie tej jednostki chorobowej. Należy zauważyć, że koszty oszacowane w AE Cervarix, do których odnoszą się analitycy Agencji w AWA Gardasil, są to średnie koszty postępowania w leczeniu niefarmakologicznym (koszty leczenia zabiegowego i innych świadczeń zdrowotnych) oszacowane na podstawie danych NFZ (wartość świadczeń dla rozpoznania A63.0 - Brodawki okolicy odbytowej (płciowe) - klykciny kończyste. Brak jest danych pozwalających oszacować liczbę osób, które finansują leczenie wyłącznie z prywatnych środków. Istnieje też możliwość, że leczenie kłykcin kończystych bywa rozliczane z NFZ w ramach świadczeń dla NFZ dotyczących innych rozpoznań. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga do AE: rozdz. 5.3.2, str. 79, rozdz. 5.4, str. 83, rozdz. 11, str. 105 Uwaga stanowi polemikę z przedstawionymi w AWA zastrzeżeniami analityków Agencji dotyczącymi przyjętego poziomu wyszczepialności w AE. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga do AE: rozdz. 5.3.2, str. 79 Uwaga odnosi się do komentarza analityków, przedstawionego w rozdz. 5.3.2. Uwaga stanowi powtórzenie argumentów zaprezentowanych w analizie, a także wyjaśnienie zgłaszającego uwagę, że komentarz analityków Agencji potwierdza wnioski przedstawione w AE. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga do rozdz. 6.3.3, str. 91 oraz Tabela 47 Uwaga dotyczy obliczeń własnych Agencji – wnioskodawca zaznacza, że należy je traktować jako wariant hipotetyczny. Należy zaznaczyć, że w obliczeniach własnych istotnie przyjęto założenia konserwatywne, jednak przyjęte wartości są raportowane w literaturze. Jak przedstawiono w AWA: W krajach, w których wprowadzono szczepienia zarówno dziewcząt jak i chłopców, proporcja mężczyzn do kobiet była bliska lub niższa od 1 w większości krajów, wskazując na dobrą akceptację szczepień mężczyzn w państwach oferujących szczepienia neutralne pod względem płci (Bruni 2021). Do obliczeń wykorzystano odsetek zaszczepionych we Francji z 2020 r. – jest to jedyny z krajów europejskich, w którym występuje częściowa refundacja oraz w którym wymagane jest wstępne otrzymanie recepty i jej realizacja w aptece (Nguyen-Huu 2020). Odsetek zaszczepionych będzie wzrastał stopniowo, jednak jak wskazano w publikacji Bruni 2021: wyniki analizy danych WHO i UNICEF wskazują, że poziom wyszczepialności w przeciągu pierwszych dwóch lat trwania programu szczepień przeciwko wirusowi HPV jest silnym predyktorem poziomu odsetka zaszczepionych w latach kolejnych. Należy również zauważyć, że analitycy zdecydowali się przeprowadzić obliczenia własne i przedstawić wariant alternatywny z uwagi na brak możliwości weryfikacji poprawności założeń przyjętych przez wnioskodawcę oraz z uwagi na to, że uznano iż analiza wrażliwości była niewystarczająca. Uwaga do AWA: rozdz. 9, str. 96, rozdz. 11, str. 106 Uwaga dotyczy rekomendacji refundacyjnych dla szczepionek HPV przedstawionych w AWA. Należy zwrócić uwagę, że teza wnioskodawcy iż w AWA „pominięto 6 pozytywnych rekomendacji bezpośrednio dotyczących szczepionki czterowalentnej Gardasil” nie odpowiada rzeczywistości. Wszystkie wskazane w uwadze rekomendacje są opisane dokładnie w tab. 48 w AWA (str. 97-99), natomiast w podsumowaniu (w rozdz. 9 i rozdz. 11 AWA) odniesiono się do najnowszych rekomendacji i opisano aktualną sytuację dotyczącą rekomendowanych szczepień przeciwko HPV, odnosząc się do poprzednich rekomendacji jedynie wtedy, jeśli dotyczyły one istotnych zmian w zaleceniach. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

3.

Krzysztof Kępiński – Członek Zarządu GSK Services Sp. z o.o.

Rozdz. 4.2.1.1., str. 48-51 (uwagi do porównania Gardasil vs Cervarix) W uwadze przedstawiono wyniki z dodatkowych dowodów naukowych dla porównania Gardasil vs Cervarix: dane pochodzące z fińskiego badania RCT dotyczącego przeciwciał neutralizujących (Mariz 2021), dane opublikowane w 2020 r. przez Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego i Środowiska w Holandii. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Rozdz. 4.2.2.1., str. 58-61 (uwagi do dodatkowych informacji dotyczących skuteczności) W uwadze przedstawiono wyniki z dodatkowych dowodów naukowych dotyczących komparatora dla ocenianej interwencji, tj. szczepionki Cervarix: Kavanagh 2017 (Szkocja), Palmer 2019 (Szkocja) i komentarza do tej publikacji - Brotherton 2019. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

4.

Prof. dr hab. n med. Robert Jach - Prezes Polskiego Towarzystwa Kolposkopii i Patofizjologii Szyjki Macicy

Nie dotyczy

Uwagi pozostawione bez rozpoznania ze względów formalnych (brak podpisu).

1.

Katarzyna Kurowska

Uwaga rozpatrzona.

Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną

Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

2.

Arkadiusz Stęposz

Uwaga rozpatrzona.

Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną

Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

3.

Wojciech Wicha

Uwaga rozpatrzona.

Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną

Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

4.

Aleksandra Podlecka-Piętowska

Uwaga rozpatrzona.
Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną

Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

5.

Agnieszka Głowacka (Biogen Poland Sp. z o.o.)

Uwagi rozpatrzone.
Uwaga 1.
Uwaga dot. wskazanego przez Agencję braku oceny jakości życia we włączonych badaniach. Wnioskodawca poinformował, że w badaniu DELIVER oceniano ogólne samopoczucie pacjentów w wizualnej skali analogowej (VAS).
Uwaga 2.
Uwaga stanowi komentarz wnioskodawcy do uzasadnienia wyboru badań klinicznych włączonych do analizy klinicznej.
Uwaga 3.
Uwaga stanowi komentarz wnioskodawcy do uzasadnienia wyboru badań klinicznych włączonych do analizy klinicznej.
Uwaga 4.
Uwaga stanowi uzasadnienie braku przeprowadzenia przeglądu systematycznego użyteczności stanów zdrowia a także wyboru zestawów użyteczności w związku z wyborem techniki analitycznej analizy minimalizacji kosztów (CMA).
Uwaga 5.
Uwaga stanowi komentarz niezgodności analizy ekonomicznej względem wytycznych HTA: „W ramach analizy wrażliwości nie testowano wariantu dotyczącego kosztu podawania natalizumabu sc” Wnioskodawca przedstawił, że w analizie wrażliwości testowano wysokość kosztu podawania natalizumabu sc (scenariusze DSA14, DSA15, DSA16, DSA17 i DSA18) uwzględniając różne odsetki wykorzystania świadczeń 5.08.07.0000004 i 5.08.07.0000001 na jedno podanie natalizumabu sc. W opinii Agencji w ramach analizy wrażliwości testowano jedynie odsetki podawania natalizumabu sc (scenariusze DSA14, DSA15, DSA16, DSA17 i DSA18), a nie koszty podania natalizumabu sc.
Uwaga 6.
Uwaga stanowi komentarz dotyczący niezgodności analizy ekonomicznej względem wytycznych HTA: „Dla poszczególnych kategorii kosztów nieróżniących nie przedstawiono uzasadnienia oraz założeń.” W opinii wnioskodawcy „uznano, że poza potencjalnymi kosztami związanymi z długością przebywania pacjenta w szpitalu oraz czasem personelu medycznego przeznaczonym na podawanie tych leków nie będą występować żadne inne koszty różniące. Analiza dostępnej literatury oraz zapisów Charakterystyki produktu leczniczego Tysabri nie pozwoliły zidentyfikować innych potencjalnych kosztów różniących porównywane postacie farmaceutyczne natalizumabu”. Agencja podtrzymuje stanowisko, że dla kategorii kosztów nieróżniących nie przedstawiono uzasadnienia oraz założeń.
Uwaga 7.
Uwaga stanowi komentarz dotyczący niezgodności analizy ekonomicznej względem wytycznych HTA: „Nie oszacowano współczynnika dyskontynuacji leczenia dla natalizumabu.” Agencja podtrzymuje swoje stanowisko ws. braku oszacowania współczynnika dyskontynuacji leczenia, zważywszy na zapisy proponowanego programu lekowego.

Uwagi nie wpływają na wnioskowanie.

6.

Przemysław Nowacki

Uwaga rozpatrzona.

Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną
Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

7.

Karol Jastrzębski

Uwaga rozpatrzona.

Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną
Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

1.

Monika Czapska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o

Uwaga nr 1: Komentarz wnioskodawcy odnosi się do wskazanej w AWA, aktualnej praktyki klinicznej we wskazaniu SSc-ILD i wyboru technologii opcjonalnej. Wnioskodawca przedstawił uzasadnienie dla przyjętych przez siebie założeń. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie. Uwaga nr 2: Uwaga wnioskodawcy odnosi się do zawartej w AWA informacji o zawieszeniu procesu oceny nintedanibu przez NICE we wskazaniu SSc-ILD. Wnioskodawca wskazał, iż powodem zawieszenia tego procesu był fakt, że nintedanib jest też oceniany przez NICE w ramach drugiego wskazania – PF-ILD (przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc o fenotypie postępującym (ang. progressive fibrosing interstitial lung diseases)). Do PF-ILD należy też SSc-ILD. Ocena NICE dla powyższego wskazania trwa. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Sebastian Schubert

Head of Market
Access Bayer Sp. z o.o.

Dotyczy: oszacowań liczebności populacji docelowej na podstawie opinii prof. Tomasza Kubiatowskiego.

Wnioskodawca sugeruje, iż oszacowania Agencji zostały oparte jedynie na danych przekazanych przez eksperta w zakresie liczebności populacji z guzami litymi z fuzją w genie NTRK. Oszacowania powyższe zostały jednak dokonane na podstawie odsetka wskazanego przez eksperta jako liczba osób, u których oceniana technologia byłaby stosowana po objęciu jej refundacją. Takie oszacowania przedstawili wszyscy eksperci.

Analitycy Agencji przytoczyli jednocześnie, iż prof. Paweł Krawczyk wskazał dodatkowo, iż uwzględnił w swoich oszacowaniach częstość występowania rearanżacji NTRK i możliwości leczenia. Nie można jednak wykluczyć, iż pozostali eksperci nie brali powyższych zmiennych pod uwagę.

Uwaga niezasadna i nie wpływa na wnioskowanie.

2.

Prof. dr hab.
Bernarda Kazanowska

Konsultant Wojewódzki w dziedzinie
onkologii i hematologii dziecięcej
dla województwa dolnośląskiego

Dotyczy: komentarz odnosi się do skuteczności larotrektynibu w populacji dziecięcej oraz do linii leczenia, w której wnioskowana technologia mogłaby być stosowana. W swojej opinii ekspert odniosła się do częstości występowania fuzji genu NTRK w populacji, a także przytoczyła skrótowo wyniki badań SCOUT i NAVIGATE, wskazując na wysoką skuteczność leku w populacji dzieci z IFS i w pozostałej grupie mięsaków oraz na bezpieczeństwo produktu.

Profesor dodała również, iż do fuzji genów częściej dochodzi w populacji pediatrycznej, a ograniczanie zastosowania larotrektynibu do pacjentów paliatywnych lub, u których wykorzystano wcześniejsze opcje leczenia jest bardzo niekorzystne – pacjenci z fuzją w genie NTRK powinni mieć możliwość zastosowania leczenia w pierwotnej terapii standardowej.

Komentarz nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Piotr Nowakowski
vel Nestorowicz

Eli Lilly Polska

Uwagi stanowiły w większości wyjaśnienie niepewności lub ograniczeń, wskazanych w AWA. Przy czym Agencja, biorąc pod uwagę brak odnalezionych dowodów naukowych oceniających IKS w populacji pacjentów z nr-axSpA, którzy byli wcześniej leczeni iTNF-α oraz przedstawioną opinię ekspertki klinicznej (prof. B. Kwiatkowskiej), podtrzymuje swoje stanowisko o niezasadności analizy kosztów użyteczności, którą wnioskodawca wykonał w oparciu o założenie. Niepewność pozostaje także w stosunku do oszacowania wnioskowanej populacji. Wnioskodawca twierdzi, że podgrupa pacjentów z przeciwwskazaniami lub po wcześniejszej nieskuteczności/nietolerancji leczenia iTNF-α jest pomijalnie mała, powołując się na dane ze statystyk NFZ z 2020 r., które odnoszą się do pacjentów z ZZSK (ok. 5%). Eksperta kliniczna, ankietowana przez Agencję (prof. B. Kwiatkowskiej) oszacowała tę podgrupę pacjentów na 5-10% w stosunku do aktualnie leczonych w programie lekowym, w związku z czym potencjalnie są to pacjenci, u których można zastosować IKS.

Uwagi wnioskodawcy nie zmieniały wnioskowania z AWA.

1.

Piotr Nowakowski vel Nestorowicz
Market Access Lead Eli Lilly Polska Sp. z o.o.

Str.41-42
Uwaga stanowi interpretację stanowiska eksperckiego przedstawionego w raporcie.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Str. 18 Uwaga stanowi polemikę z komentarzem analityków Agencji dotyczącym możliwości porównania proponowanych warunków refundacji w aktualnym wniosku i wniosku z 2017 roku.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Str. 54-62
Uwaga stanowi polemikę z komentarzem analityków Agencji, w którym wskazano, że w AKL wnioskodawcy brak informacji, potwierdzającej, że pacjenci z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym wzięli udział w badaniu AWARD-2. Należy zauważyć, że podkreślenie przez wnioskodawcę, iż w badaniu wzięli udział pacjenci otyli, a „otyłość stanowi czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego”, w dalszym ciągu nie potwierdza, że w badaniu uczestniczyli pacjenci z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym zdefiniowanym w sposób określony w proponowanym wskazaniu refundacyjnym, a więc pacjenci z wnioskowanej populacji.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Str. 62
Uwaga stanowi polemikę z fragmentem komentarza analityków Agencji. Należy podkreślić, że zdanie przytoczone w uwadze powinno być odczytywane w kontekście całego rozdziału 4.3 Komentarz Agencji przedstawionego na s. 62 AWA.

Doprecyzowując, w analizie wnioskodawcy w przypadku populacji wnioskowanej, tj. pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, nie przedstawiono badań pierwotnych porównujących dulaglutyd z aktywnymi komparatorami. Nie potwierdzono bowiem, że w badaniu AWARD-2 porównującym dulaglutyd z insuliną glargine uczestniczyli pacjenci z wnioskowanej populacji. Jedyne odnalezione badanie RCT dotyczące wnioskowanej populacji, tj. badanie REWIND, porównywało dulaglutyd z placebo. W przypadku populacji ogólnej, badania z aktywnymi komparatorami uznanymi przez wnioskodawcę jako dodatkowe, tj. semaglutydem i inhibitorami SGLT-2 (dapagliflozyna, empagliflozyna, kanagliflozyna) nie były włączone do AWA, np. badanie SUSTAIN-7 (s. 54 AWA, Dodatkowe ograniczenia zidentyfikowane przez analityków, pkt 5).

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Str. 62
W uwadze powtórzono przedstawione przez wnioskodawcę argumenty uzasadniające nieprzedstawienie w AKL dowodów dotyczących skuteczności praktycznej. Równocześnie zdecydowano się przedstawić przykładowe wyniki takich badań.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Str. 67
Uwaga stanowi polemikę z opinią analityków Agencji, że analiza kliniczna wnioskodawcy nie zawiera randomizowanego badania klinicznego, dowodzącego wyższości technologii wnioskowanej nad refundowaną technologią alternatywną w populacji wnioskowanej. W AWA zaznaczono, że w ramach AKL przedstawiono badanie randomizowane AWARD-2 dowodzące wyższości wnioskowanej technologii nad komparatorem, tj. insuliną glargine po niepowodzeniu stosowania dwóch OAD w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2, nie wskazano natomiast czy populacja ta obejmowała pacjentów z populacji, której dotyczy wniosek refundacyjny, tj. pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Należy podkreślić, że wnioskodawca nie uwzględnił badania AWARD-2 w analizie ekonomicznej, opierając AE na wynikach badania REWIND, dedykowanego populacji z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, ale porównującego dulaglutyd z placebo (rozumianym jako leczenie standardowe). Ponadto, należy zwrócić uwagę, że wniosek refundacyjny Trulicity z 2017 roku, na który wnioskodawca powołuje się w uwadze, dotyczył populacji: „dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, po niepowodzeniu terapii skojarzonej metforminy i pochodnej sulfonylomocznika z poziomem HbA1c ≥8% oraz BMI ≥35 kg/m2”. Aktualny wniosek dotyczy specyficznej subpopulacji z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, ściśle zdefiniowanym przez wnioskowane wskazanie refundacyjne („cukrzyca typu 2, po niepowodzeniu leczenia co najmniej dwóch doustnych leków hipoglikemizujących lub insuliny bazowej w skojarzeniu z co najmniej jednym doustnym lekiem hipoglikemizującym, z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą, z poziomem BMI ≥ 30 kg/m2 oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozumianym jako: 1) potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa, lub 2) uszkodzenie innych narządów objawiające się poprzez: białkomocz lub przerost lewej komory lub retinopatię, lub 3) obecność 2 lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych poniżej: wiek ≥ 55 lat dla mężczyzn, ≥ 60 lat dla kobiet, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu”).

Ocena Agencji z 2017 (AWA OT.4230.17.2021) roku nie dotyczyła tej specyficznej populacji. Natomiast biorąc pod uwagę brzmienie aktualnie wnioskowanego wskazania refundacyjnego, brak jest danych, czy pacjenci z wnioskowanej populacji wzięli udział w badaniu AWARD-2. Nie zostało to potwierdzone w AKL wnioskodawcy ani w „Aneksie odpowiedzi na minimalne wymagania”, pomimo wyraźnego wezwania wyrażonego w piśmie w sprawie niespełnienia wymagań minimalnych.

Należy zwrócić uwagę, że przywołana przez wnioskodawcę analiza weryfikacyjna dla innego produktu leczniczego, dotyczyła odmiennej sytuacji. Populacja w badaniu głównym tej analizy „nie w pełni odpowiadała wnioskowanej”, natomiast w badaniu podane były odsetki pacjentów z cechami populacji wnioskowanej, co zresztą zostało w uwadze przytoczone. W przypadku badania AWARD-2 dotyczącego dulaglutydu, wnioskodawca nie dostarczył informacji potwierdzających obecność w badaniu pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

2.

Dr n. med. Dorota Pisarczyk-Wiza

W uwagach przedstawiono opinię dotyczącą skuteczności dulaglutydu i zasadności rozszerzenia refundowanych wskazań.

Należy zwrócić uwagę, że raport Agencji nie stanowi „decyzji AOTMiT o odrzuceniu proponowanego rozszerzenia wskazań”, są to materiały analityczne, w oparciu o które będzie wydane stanowisko Rady Przejrzystości i rekomendacja Prezesa Agencji.

1.

Piotr Nowakowski
vel Nestorowicz

Eli Lilly Polska Sp. z o.o.

Dotyczy: wyboru komparatora.

Wnioskodawca podtrzymał stanowisko w zakresie wyboru SEK jako jedynego komparatora.

Agencja również podtrzymuje stanowisko, że iTNF stanowią dodatkowy komparator dla wnioskowanego leku. Podejście to jest spójne z zagranicznymi agencjami HTA. W HAS 2020, PBAC 2020 i CADTH 2020 również zwrócono uwagę, że zasadne jest porównanie z inhibitorami TNF-alfa finansowanymi we wnioskowanym wskazaniu.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

1.

Marek Bukowski

1 uwaga
Uwaga stanowi komentarz do rozbieżności w zakresie wieku dzieci pomiędzy programem lekowym B.15 a Charakterystyką Produktu Leczniczego Adynovi. Należy podkreślić, że zgodnie z informacjami przekazanymi przez Wnioskodawcę, populacja docelowa szczegółowo definiowana jest przez kryteria danego przetargu i powinna być zgodna z zarejestrowanym wskazaniem dla danego czynnika. W komentarzu odniesiono się także do negatywnej rekomendacji HAS 2019.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Anna Matyjasik

Swedish Orphan Biovitrum AB

Przedstawicielka wnioskodawcy w swoich uwagach podkreśliła, że różnice istotne statystycznie obserwowane między ANA a TOC mogą wynikać nie tylko z zastosowania samego leczenia, ale także z różnic w: rodzaju i odsetku pacjentów stosujących leczenie towarzyszące (w przypadku porównania pośredniego) czy charakterystykach wejściowych pacjentów (w badaniu obserwacyjnym).
Ponadto wskazała, że analiza kliniczna była obszerna z uwagi na wnioskowane wskazanie, które obejmuje kilka podgrup pacjentów. Mimo to, nadal nie jest jasne dlaczego efektywności praktycznej ANA nie ograniczono do badań prospektywnych lub prospektywnych i retrospektywnych, a uwzględniano w niej także serie przypadków, które stanowią badania niższej jakości w stosunku do wyżej wymienionych.
Uwagi wnioskodawcy nie zmieniały wnioskowania z AWA.