Materiały 2021

1.

Prof. Iwona Hus

Dotyczy: nieuwzględnienia wśród czynników rokowniczych stanu mutacji IGVH.

Pani Profesor podkreśliła, iż stan mutacji IGVH uważany jest obecnie za najważniejszy czynnik prognostyczny w odniesieniu do całkowitego przeżycia chorych na PBL.

2.

Krzysztof Kornas AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Dotyczy: uwzględnienia terapii skojarzonej wenetoklaksem i obinutuzumabem w roli komparatora w 1 linii leczenia PBL ze względu na objęcie finansowaniem od 1 listopada 2021 roku.

Wnioskodawca przedstawił wyniki porównania pośredniego skuteczności i bezpieczeństwa AKA z schematem WEN+OBI

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

1.

Grzegorz Bartolik

Dotyczy: użycia słowa „wnioskowane” w kontekście grupy limitowej.

Jest to standardowe sformułowanie wykorzystywane w raportach Agencji.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

2.

Krzysztof Adamcewicz Przedstawiciel wnioskodawcy

3.

Joanna Konarzewska-Król Dyrektor Fundacji Onkologicznej Nadzieja

4.

Anna Kupiecka Fundacja Onkocafe-Razem Lepiej

1.

dr hab. n. med.
Beata Mrozikiewicz-Rakowska

Prezes Zarządu Polskiego Towarzystwa Leczenia Ran

Uwaga dotyczy oceny Agencji odnoszącej się do wyników analizy klinicznej Wnioskodawcy, Pani Profesor wskazuje, że na podstawie przedstawionych wyników , nie można zgodzić się ze stwierdzeniem, iż wnioskowana technologia nie wykazuje przewagi nad dostępnymi opcjami terapeutycznymi.

Analitycy pragną wyjaśnić, iż główna analiza Wnioskodawcy została oparta na badaniu Lev-Tov 2020 (NCT03249909), które zaprojektowano jako nieporównawcze nierandomizowane badanie bez zaślepienia. Badanie było zaprojektowane również jako „non inferiority” – oznacza to, że badacze nie zakładali możliwości wykazania przewagi nowej technologii. Badanie to dotyczy oceny efektów związanych ze stosowaniem opatrunku Exufiber Ag+ oraz opatrunku Aquacel Ag Extra porównując stan kliniczny przed i po leczeniu w każdej z populacji, jednak nie porównując ze sobą tych wyników. Uwagę zwraca duża rozbieżności w liczebności populacji zakwalifikowanej wyjściowo do udziału w badaniu w poszczególnych grupach, jak również w rodzaju ran, które występowały u uczestników. Istotne klinicznie punkty końcowe zostały uwzględnione w badaniu Lev-Tov 2020, jednak ze względu na heterogeniczność analizowanej populacji oraz sposób zaprojektowania badania niemożliwe jest porównanie i analiza statystyczna uzyskanych wyników. Analitycy podkreślają, że wyniki badania Lev-Tov 2020 wskazują na jednakowe tempo gojenia się ran przy zastosowaniu obu opatrunków. Tym samym nie ma podstaw do uznania przedstawionych wyników, jako dowodów na wyższość ocenianej technologii.

Ponadto, Wnioskodawca wskazuje wyższość wnioskowanej interwencji nad opcją alternatywną opierając się głównie na opiniach wybranych przez siebie ekspertów, wynikach badania jednoramiennego oraz wynikach badań marketingowych i kwestionariuszowych, a nie dowodach naukowych sklasyfikowanych jako najwyższej jakości i wiarygodności według wytycznych HTA. Jedyne badanie RCT (NCT0 2921750) nie porównywało ocenianej interwencji i wskazanego przed wnioskodawcę komparatora, a jedynie technologię ich wykonania (Hydrolock vs Hydrofiber). Pierwszorzędowy punkt końcowy, tj. wyrażone w postaci mediany procentowe zmniejszenie powierzchni rany, po zakończeniu leczenia względem wartości wyjściowej nie pozwala w jednoznaczny sposób ocenić różnic w skuteczności analizowanych technologii, przede wszystkim ze względu na zróżnicowany zakres wielkości ran wśród badanych pacjentów i wiele innych istotnych czynników klinicznych warunkujących naturalny przebieg procesu gojenia. Oceniono, że opatrunek Exufiber jest lepszą opcją terapeutyczną od Aquacel Extra w zakresie różnic istotnych statystycznie pod względem łatwości usunięcia opatrunku z rany, zdolności do absorbcji i retencji wysięku. Należy jednak podkreślić, że pomiary wymienionych cech, wskazywały na różnice w zakresie punktów dotyczących oceny właściwości wyrobu, a nie efektu klinicznego i opierały się na wynikach badania ankietowego wśród klinicystów, co nie stanowi dowodu wysokiej wiarygodności. Z tego względu uzyskane w badaniu NCT 02921750 wyniki nie wskazują na klinicznie istotną wyższość ocenianej technologii (Hydrolock) nad technologią alternatywną (Hydrofiber).

Przede wszystkim należy jednak zaznaczyć, iż brak jest dowodów porównujących ocenianą technologię z najbardziej adekwatną (zgodnie z kryteriami selekcji potencjalnych komparatorów, zastosowanej przez Wnioskodawcę) opcją alternatywną wskazaną przez Analityków, dlatego też nie istnieją podstawy do wnioskowania na temat różnic między opatrunkiem Exufiber Ag+ i właściwym komparatorem.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

2.

Anna Szwala-Haberko Pielęgniarka

W uwadze wskazano, że wnioskowana technologia jest bardzo dobrym opatrunkiem dla pacjentów z trudno gojącymi się ranami. Podkreślono, że pacjenci powinni mieć możliwość skorzystania z refundacji opatrunku Exufiber Ag+.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

3.

Marcin Malka
Chirurg ogólny, Angiolog Dyrektor medyczny - Klinika Leczenia Ran PODOS

Uwaga 1:
W uwadze wskazano, że opatrunki specjalistyczne, w tym Exufiber Ag+, są stosowane nie tylko w ramach procedur NFZ, ale także w prywatnych ośrodkach. Refundacja Exufiber Ag+ umożliwiłaby większą redukcję kosztów ponoszonych przez pacjenta także w ośrodku prywatnym i umożliwiłaby leczenie większej liczbie chorych, także poza NFZ.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 2:
W uwadze podkreślono potrzebę dodania kolejnego produktu do listy opatrunków chłonnych ze srebrem, ponieważ dotychczas jest tylko jeden opatrunek, na rynku którym można wypełniać rozległe rany z dużym ubytkiem tkanek (odleżyny, rany z kieszeniami) tj. Aquacel Ag+ Extra.
W opinii Analityków Agencji opatrunek Aquacel Ag+ Extra jest najistotniejszym komparatorem względem którego powinna być porównana oceniana interwencja. Wnioskodawca jednak nie uwzględnił opatrunku Aquacel Ag+ Extra jako komparatora w AKL i AE.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

4.

Aleksandra Ross
Licencjat pielęgniarstwa, licencjonowany hirudoterapeuta i larwoterapeuta

W uwadze przedstawiono opinię o dobrych efekty stosowania Exufiber Ag+, podkreślono wysoki koszt terapii i brak refundacji.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

5.

Bogumiła Aziewicz-Gabis
Mgr pielęgniarstwa, licencjonowany hirudoterapeuta i larwoterapeuta

W uwadze przedstawiono opinię o wymiernych efektach stosowania i unikalność opatrunku Exufiber Ag+. Podkreślono również brak refundacji.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

6.

Prof. dr hab. n. med. Tomasz Banasiewicz
Kierownik Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Endokrynologicznej i Onkologii Gastroenterologicznej Uniwersytetu Medycznego im K. Marcinkowskiego

Pan Profesor w załączonej uwadze podzielił się doświadczeniem klinicznym i przedstawił własną opinię na temat stosowania opatrunków specjalistycznych wymienionych w analizie weryfikacyjnej.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

7.

Magdalena Szatan

Uwaga 1:
Dotyczy analizy klinicznej Wnioskodawcy i przedstawia obserwacje z własnej praktyki dotyczące funkcjonalności i właściwości antybiofilmowych opatrunku Exufiber Ag.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 2:
Dotyczy analizy ekonomicznej Wnioskodawcy i zawiera opinię odnośnie czasu trwania i kosztów terapii z zastosowaniem opatrunku Exufiber Ag.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

8.

Aleksandra Jakubiak
Marketing Manager, Pełnomocnik Mölnlycke Health Care

Uwaga 1:
W uwadze wskazano, iż na stronie BIP Agencji opublikowano wersje analiz HTA Wnioskodawcy, w których ukryto dane ekonomiczne wykazujące wysoką kosztową efektywność wnioskowanego opatrunku i oszczędności dla NFZ oraz pacjenta, a także ujawniono dane, których Wnioskodawca planował nie upubliczniać. Pani Aleksandra Jakubiak poprosiła o dogłębną analizę zgłoszonych komentarzy, gdyż według jej opinii Analiza Weryfikacyjna Agencji zawiera liczne błędy.

Ze względu na to, iż Pani Aleksandra Jakubiak przedstawia jakoby to Agencja celowo ukryła dane, które Wnioskodawca chciał udostępnić do wiadomości publicznej oraz udostępniła dane, których nie planował ujawniać, Analitycy pragną przedstawić szczegóły związane z publikacją analiz HTA Wnioskodawcy.

Na stronie BIP Agencji opublikowano wersje analiz HTA Wnioskodawcy, które Pani Pełnomocnik dostarczyła Agencji z opóźnieniem, co zostało szczegółowo opisane poniżej.

Przede wszystkim należy wskazać, iż do złożonego wniosku refundacyjnego nie załączono wersji analiz HTA Wnioskodawcy z określonym zakresem danych podlegających wyłączeniu jawności. Należy podkreślić, iż Wnioskodawca ma prawo w swoich analizach zakreślić dane, które utrzymuje w tajemnicy, nie jest to jednak jego obowiązkiem, dlatego też jeśli Wnioskodawca nie chce ujawnić konkretnych treści, powinien to określić od samego początku prowadzonego postępowania. W związku z zaistniałą sytuacją Agencja wystąpiła do Wnioskodawcy z prośbą o dostarczenie zabezpieczonych do publikacji wersji analiz HTA, zawierających ewentualne stosowne zakreślenia. Należy jednak podkreślić, że wyłączeniu jawności mogą podlegać ściśle określone dane. W wyniku odpowiedzi na prośbę Agencji, Pani Pełnomocnik na około tydzień przed zakończeniem oceny wyrobu medycznego przesłała analizy z bardzo obszernym zakreśleniem treści, które w wielu przypadkach z całą pewnością nie stanowią danych podlegających wyłączeniu jawności, tj. posiadających wartość gospodarczą dla przedsiębiorstwa. Wnioskodawca w zupełnie dowolny sposób zakrył treści neutralne według Analityków, włączając w to m.in. niewskazujące na tajemnicę przedsiębiorcy, jednak nieprzychylne Wnioskodawcy, opinie Analityków cytowane w dokumencie stanowiącym odpowiedź na wezwanie do uzupełnienia wymagań minimalnych, fragmenty przytaczanych przez Analityków dostępnych powszechnie aktów prawnych, treści pochodzące z wytycznych HTA itp. W związku z tym, Agencja poprosiła Wnioskodawcę o ponowną analizę zakresu dostarczonych zakreśleń, mając na uwadze niezasadne utajnianie danych powszechnie dostępnych. Wnioskodawca przesłał Agencji kolejną, roboczą wersję swoich analiz pytając, czy tym razem poprawnie dokonano zakreśleń. Należy jednak podkreślić, iż nie jest rolą i w kompetencjach Agencji wskazywać Wnioskodawcy, co stanowi jego tajemnicę. Mając na uwadze powyższe, w Analizie Weryfikacyjnej Agencji (AWA) zakryto dane zgodnie z wolą Wnioskodawcy, jednak nie utajniając danych, które z całą pewnością są dostępne publicznie. Pani Pełnomocnik zaakceptowała zakreślenia przed publikacją AWA. Ponadto, druga wersja zakreślonych analiz HTA wpłynęła do Agencji tuż przed publikacją AWA, co ze względu na dotrzymanie terminów prowadzonego procesu uniemożliwiło Analitykom wcześniejszą weryfikację zgodności dostarczonych wersji z wersjami pierwotnie załączonymi do wniosku i dla których wykonano ocenę. Mając na uwadze powyższe, aby nie dopuścić do ewentualnych niezgodności, opublikowano pierwszą wersję zakreślonych analiz HTA, które dostarczył Wnioskodawca i co do których Analitycy mieli pewność, iż są zgodne z wersjami dołączonymi do wniosku. Nie jest więc prawdą to, co napisała w uwadze Pani Pełnomocnik próbując przypisać Agencji odpowiedzialność za ukrycie danych, które Wnioskodawca sam utajnił i przedstawiając Wnioskodawcę jako stronę poszkodowaną w tej kwestii.

W uwadze wskazano także, iż ukryte dane ekonomiczne wykazują wysoką efektywność kosztową ocenianego opatrunku, jednak, tak jak wskazano w AWA, nie było podstaw do wykonania analizy użyteczności kosztów, wyniki odnoszą się do niewłaściwego komparatora, nieprawidłowo skalkulowano i zaniżono koszt jednostkowy opatrunku Exufiber Ag+ ponoszony przez płatnika publicznego, analizę oparto o wyniki badania nieporównawczego, ponadto oszczędności wynikały głównie z rzadszej częstotliwości zmiany opatrunku, na co brak wiarygodnych dowodów, a przedstawione wyniki dotyczące częstotliwości zmiany są niejasne i pozostawiają wątpliwości, czego dowodzą również wyjaśnienia Pani Pełnomocnik, opisane w uwadze nr 9.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 2:
W uwadze przedstawiono dodatkowe wyjaśnienia dotyczące sposobu wyboru komparatora do analiz i przyczyn jego zmiany w trakcie procesu analizy weryfikacyjnej Agencji.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 3:
Uwaga stanowi komentarz odnośnie rodzaju i jakości materiału dowodowego zaprezentowanego w analizach. Wnioskodawca podkreślił, że stanowiska ekspertów klinicznych są zbieżne z wnioskami raportu HTA.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 4:
Dotyczy błędnego sformułowania opisu punktu końcowego w tabeli 28 (str. 119, rozdział 4.2.1.1).
Oceniany punkt końcowy opisano: „Częstotliwość zmian opatrunku pomiędzy wizytami: konieczność zmiany opatrunku w ciągu 7 dni”. Poprawny zapis to: „Częstotliwość zmian opatrunku pomiędzy wizytami (zmiany opatrunku/7dni)”.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 5:
Uwaga dotyczy wyboru techniki analitycznej analizy ekonomicznej (AE) Wnioskodawcy. Pani Aleksandra Jakubiak wskazuje, że technika analityczna została wybrana zgodnie z wymaganiami minimalnymi dla analiz HTA, określonymi w Rozporządzeniu.

Analitycy przyznają, iż zgodnie z §5 ust. 2 Rozporządzenia, AE powinna zawierać: (…) 2) oszacowanie kosztu uzyskania dodatkowego roku życia skorygowanego o jakość, wynikającego z zastąpienia technologii opcjonalnych, w tym refundowanych technologii opcjonalnych, wnioskowaną technologią; 3) oszacowanie kosztu uzyskania dodatkowego roku życia, wynikającego z zastąpienia technologii opcjonalnych, w tym refundowanych technologii opcjonalnych, wnioskowaną technologią – w przypadku braku możliwości wyznaczenia kosztu, o którym mowa w pkt 2 (…).

Powyższe wymagania mogą być jednak spełnione tylko wtedy, gdy istnieją dowody naukowe pozwalające na przeprowadzenie analizy użyteczności bądź efektywności kosztów. Wnioskodawca wykonał co prawda analizę użyteczności kosztów, jednak w opinii Analityków zupełnie bezpodstawnie, dlatego też AE Wnioskodawcy została oceniona jako niepoprawna. Wnioskodawca w swojej analizie manipuluje danymi pochodzącymi z różnych badań i dotyczącymi różnych opatrunków. Z jednej strony wybrał konkretny komparator i na podstawie badania (z zamierzenia nieporównawczego) uwzględniającego ten komparator, wykonał analizę użyteczności kosztów, z drugiej zaś strony wyciąga wnioski i argumentuje wyższość ocenianego wyrobu medycznego porównując go do technologii wykonania grupy opatrunków (Hydrofiber), jednak w tym przypadku także, chociaż dostępne były wyniki badania RCT, nie dowodzą one w wiarygodny sposób o wyższości technologii Hydrolock nad Hydrofiber ze względu na to, iż jedyne różnice istotne statystycznie dotyczyły wyników badania ankietowego wśród klinicystów.

Wnioskodawca wskazuje także, iż niemożliwym było przeprowadzenie analizy minimalizacji kosztów, gdyż zgodnie z Rozporządzeniem dopuszcza się jej wykonanie tylko w przypadku (…) wykazania terapeutycznej równorzędności wyników zdrowotnych pomiędzy technologią wnioskowaną a technologią opcjonalną (…). Zgodnie z wyborem komparatora dokonanym przez Wnioskodawcę, dysponował on wynikami badania, choć nieporównawczego, jednak zaprojektowanego w taki sposób, aby udowodnić, że wnioskowany opatrunek nie jest mniej skuteczny od opcji alternatywnej wskazanej przez Wnioskodawcę. Wyniki wymienionego badania wskazują ponadto, iż w zakresie badanych punktów końcowych nie odnotowano istotnych różnic, stąd niezrozumiałe dla Analityków jest podtrzymywane stanowisko o braku dowodów na równorzędność porównywanych technologii i doszukiwanie się jej wyższości wobec braku wiarygodnych dowodów. Jak podkreślono w AWA, dokonując oceny wyrobu medycznego należy mieć na uwadze trudności w dostępności wysokiej jakości dowodów naukowych. W opinii Analityków, wobec przedstawionego w AKL materiału dowodowego, bardziej racjonalnym podejściem oceny byłoby wskazywanie na równorzędność opatrunków w zakresie skuteczności niż bezpodstawne przekonywanie o jego wyższości.

Analitycy zgodnie ze stanowiskiem przedstawionym w AWA podtrzymują, że na podstawie dowodów przedstawionych w AKL Wnioskodawcy, nie ma podstaw do wnioskowania na temat klinicznie istotnej wyższości opatrunku Exufiber Ag+ wobec wybranego przez Wnioskodawcę komparatora, co więcej niemożliwym jest wykazanie wyższości nad właściwym komparatorem, wskazanym przez Analityków już w wezwaniu do uzupełnienia wymagań minimalnych Rozporządzenia oraz w AWA, gdzie szczegółowo opisano problem.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 6:
Uwaga dotyczy charakterystyki badania Lev-Tov 2019, na którym oparto AE oraz interpretacji wyników w zakresie zmiany powierzchni rany, stanowiących o skuteczności opatrunków.

Agencji zarzuca się, iż „[…] wg analityków Agencji Analiza Weryfikacyjna nie zwraca uwagi na punkty końcowe, dla których stwierdzić można różnice pomiędzy interwencją a komparatorem” oraz że „[…] w Analizie Weryfikacyjnej Agencji wyrażone zostało, że w związku z faktem, że badanie Lev-Tov 2020 nie było randomizowanym badaniem klinicznym, nie można wnioskować o wyższości którejkolwiek technologii”. Ponadto, Agencji zarzuca się brak odniesienia do wyników dla zmiany powierzchni rany.

Odnosząc się do powyższych zarzutów, Analitycy Agencji pragną zaznaczyć, iż żadne z wyżej przytoczonych stwierdzeń nie jest prawdą oraz nie znajdują ich w Analizie Weryfikacyjnej. Autor komentarza przytacza bezpośrednio uwagi analityków, na podstawie których dokonuje błędnych interpretacji. W związku z powyższym Analitycy Agencji stwierdzają nadinterpretację zawartych w dokumencie treści.

Odnosząc się do zarzutów dotyczących wnioskowania Agencji o braku różnic w skuteczności opatrunków na podstawie wyników dla zmiany powierzchni rany, Analitycy Agencji pragną zaznaczyć, iż powierzchnia rany obliczana była jako elipsa, tj. (długość/2) x (szerokość/2) x π, co w związku z nieregularnym kształtem ran może być obarczone błędem. Natomiast, wyniki dla pomiarów długości i szerokości rany, na których analitycy Agencji oparli swoje wnioskowania są bardziej dokładne i obarczone mniejszym błędem.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 7:
Uwaga dotyczy uzasadnienia wyboru analizy użyteczności kosztów, które Wnioskodawca opiera o wyniki badania RCT porównującego skuteczność technologii wykonania opatrunków oraz które nie zostało uwzględnione w AE.

W komentarzu do Analizy Weryfikacyjnej przyznano, iż wspomniane badanie nie powinno stanowić podstawy w wyborze techniki analitycznej AE.

Ze względu na fakt, iż wspomniane badanie nie zostało uwzględnione w AE, Analitycy Agencji zgadzają się z zamieszczonym komentarzem, podtrzymując jednocześnie swoje stanowisko w sprawie braku wykazania wyższości klinicznej ocenianej technologii nad technologią alternatywną oraz niepoprawnego wyboru techniki analitycznej w AE.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 8:
Uwaga dotyczy założeń analizy Krasowski 2020.
W komentarzu wskazano, że w ww. analizie przeprowadzono oszacowanie kosztów stosowania pewnych grup opatrunków bez zakładania, że opatrunki w ramach poszczególnych grup są podobnie skuteczne.
Analitycy Agencji przychylają się do powyższego stwierdzenia.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 9:
Uwaga dotyczy danych pochodzących z badania Lev-Tov 2019, dotyczących częstości zmiany opatrunku.

Agencji zarzuca się błędną interpretację punktów końcowych badania w zakresie częstości zmiany opatrunków oraz pominięcie pełnych danych dostępnych w badaniu Lev-Tov 2019, a także niepoprawne wnioskowanie na temat różnicy w częstościach zmian opatrunków.

Analitycy Agencji przedstawili pełne dane dotyczące częstości zmiany opatrunków w rozdziale 4.2.1.1. Analizy Weryfikacyjnej, w tabeli nr 28. Poniżej wskazanej tabeli zamieszczono również płynące z niej wnioski dotyczące różnicy w częstości zmian opatrunków oraz braku istotności statystycznej w zakresie uzyskanej różnicy wyników. W związku z powyższym, Analitycy stwierdzają niepoprawną interpretację zawartych w dokumencie treści.

Ponadto, zdaniem Analityków Agencji, przedstawione w komentarzu wyjaśnienia dla błędnej analizy punktów końcowych są niejasne (zastosowano sformułowania takie jak: „wartość zero może wynikać”, „wartość […] mogła wynikać”, „prawdopodobnie”, „najprawdopodobniej”) i nie dowodzą wiarygodności przedstawionych wyników.

W uwadze wskazano, iż (…) protokół badania nie zabraniał zmiany opatrunku rzadziej niż co 7 dni (…), co według Analityków nie jest prawdziwym stwierdzeniem, gdyż informacje zawarte w protokole badania wyraźnie wskazują, iż opatrunki miały być zmieniane, zgodnie z instrukcją, co 7 dni lub częściej, jeśli wystąpi taka potrzeba. Jeżeli w badaniu zakładano inne możliwości, protokół powinien zawierać takie informacje. Ponadto niezasadnym jest opinia, iż w AWA źle zinterpretowano wyniki dotyczące mediany częstości zmiany opatrunku. Analitycy zinterpretowali medianę oraz podany dla niej zakres wartości biorąc pod uwagę informacje jakich powinien dostarczać ten parametr statystyczny. Jeżeli w badaniu pojawili się pacjenci, którym nie zmieniono opatrunku przed pierwszą wizytą kontrolną, ponieważ z różnych przyczyn przerwali leczenie, oznacza to, że tego typu wyniki nie powinny być brane pod uwagę. Powyższe może dowodzić, że nieprawidłowo przeprowadzono analizę statystyczną, nie wskazano ograniczeń uzyskanych wyników i konieczności ich uwzględniania przy interpretacji, co dodatkowo zmniejsza wiarygodność przedstawionych danych. Jak wyżej napisano, argumentacja dokonana w uwadze została sformułowana z użyciem szeregu przypuszczających stwierdzeń, co w przypadku interpretacji wyników prawidłowo przeprowadzonego badania nie powinno mieć miejsca.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga 10:
Uwaga odnosi się do stwierdzonego przez Agencję braku możliwości wnioskowania o wyższości klinicznej ocenianej technologii nad komparatorem na podstawie badania zaprojektowanego jako badanie nieporównawcze. Ponadto, Agencji zarzuca się przyjęcie „całkowitego braku różnic w skuteczności i częstości zmian opatrunków”.

W opinii Analityków Agencji, na podstawie wyników badania nie porównawczego, dotyczącego niezależnej oceny efektów zdrowotnych nie można wnioskować o wyższości klinicznej jednej technologii medycznej nad drugą, niezależnie od tego czy jest to badanie randomizowane czy też nie. Analitycy Agencji nie odnajdują w Analizie Weryfikacyjnej założeń o całkowitym braku różnic w skuteczności i częstości zmian opatrunków. W związku z powyższym stwierdzają nadinterpretację zawartych w dokumencie treści.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

9.

Andrzej Przewięźlikowski Pielęgniarz

W uwadze przedstawiono opinię, że opatrunek Exufiber Ag w porównaniu do innych opatrunków ze srebrem w technologii Hydrofiber, skrócił czas leczenia, tolerancja pacjentów była bardzo dobra a dolegliwości bólowe mniejsze. Zwrócono również uwagę na koszt jaki musi ponieść pacjent.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Ewa Kamińska Sanofi-Aventis Sp. z o.o.

Uwaga ogólna:

Uwaga stanowi komentarz podkreślający skuteczność i bezpieczeństwo izatuksymabu u pacjentów z opornym i nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym oraz podkreśla korzyści z związane z finansowaniem terapii przez płatnika publicznego.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

2.

Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Basak

Uwaga ogólna

Uwaga stanowi skrótowe przedstawienie informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa izatuksymabu w leczeniu pacjentów z opornym i nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym, a także podkreśla istotność udostępnienia leku polskim pacjentom.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

3.

Dr hab. n. med. Dominik Dytfeld

Uwaga ogólna

Uwaga stanowi komentarz podkreślający istotność problemu zdrowotnego oraz przedstawia informacje dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa izatuksymabu pochodzące z badania rejestracyjnego. Zwrócono w niej także uwagę na pozytywny wpływ izatuksymabu na sytuację pacjentów w praktyce kliniczej.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Anna Kupiecka

W uwadze zawarto stanowisko fundacji.
Nie wpływa na wnioskowanie AWA.

1.

prof. Alina Kułakowska

Klinika neurologii UM
w Białymstoku

Konsultant d/s neurologii
w woj. podlaskim

Prezes Elekt
Polskiego Towarzystwa Neurologicznego

Zgłaszający nie przedstawiają żadnych uwag formalnych do AWA, w związku z czym przedstawiono wspólne odniesienie się do zgłoszonych komentarzy wymagających odniesienia.

Zgłoszono trzy zasadnicze wątki będące przedmiotem dyskusji:
1) przedstawienie przez analityków Agencji w ramach analizy klinicznej wyników dla populacji zgodnej z intencją leczenia (ang. ITT – intention to treat population);
2) zwrócenie uwagi na znaczenie punktu końcowego związanego z wykazaniem braku cech klinicznych i rezonansowych aktywności choroby (ang. NEDA – no evidence of disease activity);
3) przytoczenie wyników z publikacji Signori 2020 oraz wstępnych wyników badania CLASSIC MS nieuwzględnionych w AWA.

Ad.1). Odnosząc się do analizy klinicznej sporządzonej przez Agencję słusznie zwrócono uwagę, że zawiera wyniki dla populacji ITT, szerszej niż wnioskowana oraz szerszej niż wskazanie rejestracyjne. Zgłaszający przedstawiają argumentację dotyczącą wyższej skuteczności z subpopulacji z dużą aktywnością choroby, będącej przedmiotem analiz z 2018 roku. Analitycy dokonując przeglądu literatury oraz analizy wyników raportowanych w licznych analizach post-hoc do badania klinicznego CLARITY uznali, że zauważalna jest wysoka heterogeniczność w definicji populacji HDA (ang. High disease activity) oraz ewolucja w czasie. Jeden ze zgłaszających (prof. Sławek) zwrócił zasadną uwagę, że wraz z biegiem lat proponowane jest wykorzystanie wysoce skutecznych terapii dla szerszych grup pacjentów, na coraz wcześniejszym etapie choroby. Mając na uwadze powyższe analitycy zgodnie ze sztuką HTA przedstawili wyniki z najwyższego poziomu wiarygodności raportowane przez pełną populację badania CLARITY, którego kryteria włączenia są zbieżne z wnioskowanymi, co zostało przedstawione również w analizach wnioskodawcy. Uwagę zwraca również fakt, że autorzy badania nie wykazali istotnych statystycznie różnic pomiędzy wynikami populacji ITT oraz HDA utrzymując wniosek o wysokiej skuteczności kladrybiny.

Ad.2). Odnosząc się do wyników dla NEDA należy zauważyć, że nie ma dowodów na porównanie efektu terapeutycznego z interferonami, w związku z czym ocena wyższej skuteczności jest ograniczona względem terapii dostępnych w ramach programu B.29. Pozostałe dane ze skonstruowanych metaanaliz sieciowych wskazują na istotną statystycznie wyższość kladrybiny nad pegylowanym interferonem, octanem glatirameru, teryflunomidem oraz fumaranem dimetylu. Należy zauważyć że nie wykazano żadnych istotnych różnic wobec postępu niepełnosprawności u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.

Ad.3). Publikacja Signori 2020 przytaczana przez ekspertów jest opisem badania retrospektywnego z grupą kontrolną, łączące dane obserwacyjne z danymi z badania klinicznego – porównanie z dopasowaniem kohort, wyniki zostały przedstawione w analizie wnioskodawcy – AKL rozdział 7.2 str 241-253. Badanie nie spełniało kryteriów włączenia do przeglądu w ramach AWA, w związku z czym nie przedstawiano wyników, z uwagi na istnienie dowodów z wyższego poziomu wiarygodności.

Badanie CLASSIC MS zostało zarejestrowane w 2019 roku, jako próba jednoramienna open-label, w medycznych bazach informacji naukowej nie zidentyfikowano żadnych odniesień do publikacji pełnotekstowych opisujących metodologię badania, czy kryteria włączenia pacjentów. W badaniu bierze udział 99 ośrodków, z których 5 znajduje się w Polsce (część zgłaszających jest pracownikami tych ośrodków). Zgłaszający powołują się na prezentację podczas wirtualnego kongresu MS VIRTUAL 2020 ACTRIMS-ECTRIMS MEETING
(https://medical.emdserono.com/content/dam/web/health-care/biopharma/web/USMI/congress-presentations/2-classic-ms-8-14-years-ltfu.pdf), która odbyła się w dniach 11-13 września 2020 roku oraz rok później podczas ECTRIMS 2021 Virtual Congress, 13-15 października 2021 roku
(https://medical.emdserono.com/content/dam/web/health-care/biopharma/web/USMI/congress-presentations/Cladribine-2-Giovannoni-G-et-al-CLASSIC-MS-Long-term-Efficacy-and-Real-World-Treatment-Phase-III-Parent.pdf).W związku z brakiem indeksacji prezentacje posterowe nie stanowią dowodu notoryjnego, analiza wnioskodawcy również nie zawiera odniesienia do wyników badania, odnotowano jedynie wzmiankę o trwającym statusie badania.

2.

prof. Halina Bartosik-Psujek

Konsultant Wojewódzka
w dziedzinie neurologii

3.

dr hab. Waldemar Brola

prof. UJK

4.

prof. Monika Adamczyk-Sowa

Kierownik Katedry
i Kliniki Neurologii
Wydziału Nauk Medycznych
w Zabrzu
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Prezes Elekt
Sekcji SM i Neuroimmunologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego

5.

prof. Konrad Rejdak

6.

prof. Jarosław Sławek

7.

Przemysław Puz

8.

Marzena Maciągowska-Terela

9.

Malina Wieczorek

Prezes Fundacji
SM-walcz o siebie

10.

Maciej Świat

11.

prof. Przemysław Nowacki

12.

prof. Jacek Losy

13.

Dominika Czarnota-Szałkowska

Sekretarz Generalna

Polskie Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego

14.

Patrycja Zięba

Merck Sp. z o.o.

Uwaga 1 dotyczy przedstawienia wyników dla populacji ITT w ramach analizy klinicznej
Odpowiedź przedstawiono w Ad.1) opisanym wyżej, różnice omówione przez wnioskodawcę w analizach zostały wskazane prawidłowo, jednak wyodrębnianie populacji definiowanej w ten sposób nie jest zasadne, wyniki nie są „znacząco lepsze” populacja ITT nie jest znacznie szersza od wnioskowanej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 2 dotyczy porównania wniosków z postępowaniem dot. Mavenclad prowadzonym w 2018 r.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA, każdy wniosek należy traktować indywidualnie.

Uwaga 3 dotyczy wniosku z porównania z fumaranem dimetylu
Uwaga niezasadna, analitycy przedstawili właściwe i zweryfikowane wyniki, uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Wnioskodawca chaotycznie wskazuje również w tym punkcie na wyniki z publikacji Signori 2020 oraz badania CLASSIC MS, nie odnosząc się do definicji populacji w jakiej zostały przeprowadzone, stanowisko ws. wskazanych dowodów zostało omówione wyżej w Ad.3).

Uwaga 4 dotyczy złożenia wyjaśnień przez wnioskodawcę odnośnie dołożenia wszelkich starań w celu zdobycia danych
Analitycy zwracają uwagę, że obieg korespondencji nie został przedstawiony przez wnioskodawcę w ramach analiz pierwotnych, ani uzupełnienia, co do których odnosi się komentarz AOTMiT, należy także wskazać nieskuteczność działań podjętych przez wnioskodawcę.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga 5 stanowi polemikę z wnioskami analityków Agencji dotyczącymi wyższości rzetelnych danych gromadzonych w bazach płatnika publicznego nad opiniami eksperckimi
Wnioskodawca nie przedstawia właściwego odniesienia się do uwagi, powtarzając stanowisko analityków.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 6 dotyczy wyjaśnień w związku z przeprowadzonym badaniem ankietowym
Wnioskodawca nie przedstawił odniesienia się do ograniczenia wskazanego przez AOTMiT, powielając jedynie opis z własnych analiz.
Analitycy podtrzymują stanowisko odnośnie niskiej jakości przeprowadzonego badania ankietowego, uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 7 dotyczy badania rzeczywistej praktyki klinicznej przeprowadzonego przez Agencję.
Analitycy są dysponentem dokładnych danych dotyczących indywidualnych pacjentów leczonych w ramach programu B.29 i wskazują na błędną interpretacje domniemywań wnioskodawcy, który w ramach uwagi 4 przyznał, że nie ma dostępu do żadnych danych rzeczywistych. Wnioskodawca sugeruje rozwiązanie systemowe dotyczące złagodzenia kryteriów zmiany leczenia na leki o wysokiej skuteczności i tym samym szybsze ich włączenie w przypadku nieskuteczności 1. linii, co jest zgodne z aktualną strategią leczenia i celami terapeutycznymi, jednocześnie wskazując wcześniej na wyższą użyteczność wnioskowania o skuteczności kladrybiny na podstawie zawężonych populacji z badań klinicznych.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 8 dotyczy metodologii oszacowań wynikających z art. 13 ustawy o refundacji przeprowadzonych przez Agencję.
Należy zaznaczyć, że ograniczenia wskazywane przez wnioskodawcę, choć zasadne, nie mają wpływu na interpretację zapisów art. 13 UoR. Z kolei po zmianie Rozporządzenia o wymaganiach minimalnych w styczniu 2021 r., tj. powtórzeniu w nim wprost zapisów UoR, ranking CUR służy jedynie wskazaniu komparatora, którego koszty będą wyznaczały górną granicę kosztów wnioskowanej interwencji. Aktualna interpretacja art. 13 każe traktować sformułowanie „koszty stosowania” w sposób dosłowny i w razie niewykazania przewagi w badaniu RCT, przeprowadzić de facto analizę minimalizacji kosztów.

Uwaga 9 dotyczy ograniczenia analizy ekonomicznej związanego z brakiem uwzględnienia kolejnych linii leczenia podkreślonego przez analityków Agencji
Analitycy podtrzymują swoje stanowisko – przedstawiony model znacznie odbiega od praktyki klinicznej z powodu braku modelowania kolejnych linii leczenia, co podważa zasadność wykorzystania otrzymanych wyników do oceny użyteczności kosztowej kladrybiny. Brak modelowania kolejnych linii leczenia został wskazany jako ograniczenie zarówno przez wnioskodawcę, jak i autorów AWA Mavenclad z 2018 roku.

Uwaga 10 dotyczy wskazania przez analityków cen rzeczywistych miligrama kladrybiny sprawozdawanych w ramach obecnie funkcjonującego programu B.46
Wnioskodawca stoi na stanowisku, że nie posiada informacji na temat realnie rozliczanych cen wnioskowanej technologii, zwraca uwagę na konserwatywne podejście w analizach.
Analitycy zwracają uwagę, że wnioskodawca skorzystał z przedstawienia oszacowań cen z bazy MEDI.price dostępnej w serwisie GET MEDI, w związku z czym dysponował właściwymi danymi.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 11 dotyczy analizy udziałów przejmowania rynku leków w programie B.29 przez fumaran dimetylu
Argumentacja wnioskodawcy dotycząca wyższości jest bezprzedmiotowa, ponieważ wykazanie przewagi w skuteczności klinicznej nie jest bezpośrednio powiązane z praktyką kliniczną. Analitycy co do własnych oszacowań zgłosili wyczerpujące ograniczenia zarówno we wstępie jak i stosownych fragmentach, jednak uwagę zwraca fakt, że przedstawiony trend przejmowania udziałów przedstawiony przez analityków jest cenną obserwacją, nie raportowaną dotychczas.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 12 dotyczy wskazanego przez analityków ograniczenia w ramach analizy klinicznej dotyczącego braku dowodów na skuteczność kladrybiny u pacjentów, którzy zgodnie z oceną wykazują niestabilne zaburzenia psychiczne.
Wnioskodawcę posiłkuje się nieprawdą wskazując, że każde badanie eksperymentalne zawiera wskazane ograniczenie, wnioskodawca nie odniósł się do wnioskowania dotyczącego skuteczności klinicznej kladrybiny.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 13 dotyczy ograniczenia wskazanego przez analityków, zgodnie z którym zwrócono uwagę, że zapisy programu lekowego nie precyzują jakie choroby współistniejące mogłyby powodować wyłączenie pacjenta z programu
Wnioskodawca w ramach odpowiedzi odniósł się do przeciwskazań zgodnych z ChPL, oraz opis wiarygodności wewnętrznej przeprowadzony we własnych analizach. Odpowiedź nie dotyczy zarzutu wskazanego przez analityków.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 14 dotyczy rozbieżności w kryteriach kwalifikujących do proponowanego programu lekowego
Wnioskodawca powielił argumentacje przedstawiona w ramach odpowiedzi na pismo w sprawie niespełnienia wymagań minimalnych dla analiz, stanowiącego Aneks w niniejszym postępowaniu.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga 15 dotyczy braku podjęcia prób w sprawie określenia wpływu DMD na przeżycie całkowite pacjentów z SM Wnioskodawca nie przedstawił właściwego odniesienia się do zastrzeżenia.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga 16 dotyczy ograniczenia wnioskowania o skuteczności klinicznej przedstawionego przez analityków, które dotyczyło możliwości zastosowania natalizumabu i alemtuzumabu przed leczeniem kladrybiną
Wnioskodawca słusznie wskazuje że należy wziąć pod uwagę mechanizm działania i czas trwania działania produktu leczniczego stosowanego uprzednio. Wnioskodawca nie przedstawił argumentacji wyjaśniającej zastosowanie wskazanego ograniczenia w badaniu CLARITY, ponieważ istniały w opinii autorów badania przesłanki uzasadniające takie ograniczenie populacji.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 17 stanowi dyskusję z ograniczeniem analityków Agencji dotyczącym wyjściowego stanu sprawności EDSS na wyniki porównania pośredniego.
Należy wskazać że ograniczenie zostało zaraportowane przez autorów metaanaliz sieciowych, w związku z czym stanowisko wnioskodawcy o niskim prawdopodobieństwie wpływu jest zgodne ze stanowiskiem analityków.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 18 dotyczy braku wyników w ramach obszernych analiz wnioskodawcy dotyczących wpływu kladrybiny na zwiększone ryzyko limfopenii.
Wnioskodawca przyznaje, że zawsze zaobserwujemy wynik niekorzystny dla kladrybiny. Nie przeprowadzono jednak oceny pozwalającej na ocenę ciężkości tego efektu.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 19 dotyczy przyjętych przedziałów ufności w publikacji źródłowej
Wnioskodawca wskazuje, że istotność utrzyma się na innym niż zaraportowany przedział ufności.
Analitycy przyjmują argumentację, jednak raportowanie wyników w publikacjach powinno być prowadzone w sposób spójny.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

1.

Prof. dr hab. n. med. Teresa Jackowska - Konsultant Krajowy w dziedzinie pediatrii

Uwaga do 3.1.2.3, str. 14 W uwadze przedstawiono opinię dotyczącą możliwego odsetka zaszczepionych osób w przypadku finansowania szczepionek przeciw HPV wyłącznie w ramach refundacji aptecznej. Zaznaczono, że poziom wyszczepialności założony w Narodowej Strategii Onkologicznej (NSO), tj. 60%, jest możliwy do osiągnięcia jedynie w przypadku dostępu do bezpłatnych szczepień, połączonych z szeroko zakrojonymi działaniami populacyjnymi. Natomiast refundacja apteczna może być rozwiązaniem korzystnym mającym charakter uzupełniający w stosunku do bezpłatnych szczepień realizowanych w ramach programu narodowego/populacyjnego. Możliwość wybrania szczepionki, może wpłynąć na zwiększenie odsetka zaszczepionych. W odniesieniu do danych literaturowych przedstawionych w uwagach, należy zauważyć, że zgodnie z publikacją Nguyen-Huu 2020 szczepionki przeciwko HPV wydawane są wyłącznie w aptece jedynie w trzech krajach: Luksemburgu, Grecji oraz na Słowacji. Dodatkowo autorzy publikacji wskazali, że krajem, w którym wymagane jest wstępne otrzymanie recepty i jej realizacja w aptece jest Francja. Ponadto zgodnie z danymi WHO (Źródło: https://immunizationdata.who.int/pages/coverage/hpv.html?ANTIGEN=&YEAR=&CODE=) w 2020 r. odnotowany poziom wyszczepialności pełną dawką w populacji 15-letnich dziewcząt wyniósł 33% we Francji oraz 43% w Luksemburgu. Brak jest danych dotyczących poziomu zaszczepionych w Grecji oraz na Słowacji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

2.

Rafał Jaworski – Kierownik ds. Polityki Zdrowotnej w MSD Polska Dystrybucja Sp. z o.o.

Uwaga do rozdz. 3.1.2.3, str. 15 Uwaga dotyczy wnioskowanych warunków objęcia refundacją. Należy zwrócić uwagą, że informacje przedstawione w analizie weryfikacyjnej Agencji (AWA) są zgodne z Analizą Problemu Decyzyjnego (APD) dostarczoną przez wnioskodawcę. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga do AE: rozdz. 5.1.1, str. 64; rozdz. 5.3, str. 75 Dotyczy: komentarza analityków Agencji na temat rozbieżności w przedstawionym w analizach wnioskodawcy celu AE i rzeczywistym zakresie oszacowań w AE. Wnioskodawca przedstawił wyjaśnienie przyjętych założeń dodatkowo zwracając uwagę na „niedoszacowanie efektów zdrowotnych, które wynikałyby z zaszczepienia populacji mężczyzn”. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga do AE: rozdz. 5.3.2, str. 78-79 Ad.1: Uwaga stanowi polemikę z przedstawionymi w AWA zastrzeżeniami analityków Agencji dotyczącymi zawyżonych oszacowań kosztów leczenia raka szyjki macicy w AE Gardasil. Według zgłaszającego uwagę, koszty leczenia raka szyjki macicy przyjęte w AE Cervarix są zbliżone do kosztów w AE Gardasil. Zgodnie z AE Cervarix uwzględniony w modelu AE średni ważony roczny koszt leczenia pacjentki z rakiem szyjki macicy wynosi 7 088,99 zł i jest zgodny z informacjami przedstawionymi przez analityków w AWA Gardasil, natomiast koszt przywołany w uwadze (24 952,89 zł) to koszt całkowity leczenia raka szyjki macicy przez 3,52 roku, czyli średni czas trwania choroby przyjęty w AE Cervarix. Należy zwrócić uwagę, że ze względu na nieudostępnienie przez wnioskodawcę modelu elektronicznego AE Gardasil, analitycy Agencji nie byli w stanie stwierdzić, czy przedstawione w analizie koszty dotyczyły całkowitego kosztu leczenia, czy też zostały wymodelowane na poszczególne lata. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Ad. 2: Uwaga stanowi powtórzenie wyników AE, które zostały przedstawione w AWA Gardasil. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Ad. 3: Uwaga stanowi polemikę z przedstawionymi w AWA zastrzeżeniami analityków Agencji dotyczącymi zawyżonych oszacowań kosztów leczenia kłykcin kończystych w AE Gardasil. Zgłaszający uwagi w uzasadnieniu podał cenniki prywatnych przychodni oferujących zabiegi laserowego usuwania zmian na sromie, macicy i nadżerek oraz dane epidemiologiczne wskazujące na częste rozpowszechnienie tej jednostki chorobowej. Należy zauważyć, że koszty oszacowane w AE Cervarix, do których odnoszą się analitycy Agencji w AWA Gardasil, są to średnie koszty postępowania w leczeniu niefarmakologicznym (koszty leczenia zabiegowego i innych świadczeń zdrowotnych) oszacowane na podstawie danych NFZ (wartość świadczeń dla rozpoznania A63.0 - Brodawki okolicy odbytowej (płciowe) - klykciny kończyste. Brak jest danych pozwalających oszacować liczbę osób, które finansują leczenie wyłącznie z prywatnych środków. Istnieje też możliwość, że leczenie kłykcin kończystych bywa rozliczane z NFZ w ramach świadczeń dla NFZ dotyczących innych rozpoznań. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga do AE: rozdz. 5.3.2, str. 79, rozdz. 5.4, str. 83, rozdz. 11, str. 105 Uwaga stanowi polemikę z przedstawionymi w AWA zastrzeżeniami analityków Agencji dotyczącymi przyjętego poziomu wyszczepialności w AE. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga do AE: rozdz. 5.3.2, str. 79 Uwaga odnosi się do komentarza analityków, przedstawionego w rozdz. 5.3.2. Uwaga stanowi powtórzenie argumentów zaprezentowanych w analizie, a także wyjaśnienie zgłaszającego uwagę, że komentarz analityków Agencji potwierdza wnioski przedstawione w AE. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Uwaga do rozdz. 6.3.3, str. 91 oraz Tabela 47 Uwaga dotyczy obliczeń własnych Agencji – wnioskodawca zaznacza, że należy je traktować jako wariant hipotetyczny. Należy zaznaczyć, że w obliczeniach własnych istotnie przyjęto założenia konserwatywne, jednak przyjęte wartości są raportowane w literaturze. Jak przedstawiono w AWA: W krajach, w których wprowadzono szczepienia zarówno dziewcząt jak i chłopców, proporcja mężczyzn do kobiet była bliska lub niższa od 1 w większości krajów, wskazując na dobrą akceptację szczepień mężczyzn w państwach oferujących szczepienia neutralne pod względem płci (Bruni 2021). Do obliczeń wykorzystano odsetek zaszczepionych we Francji z 2020 r. – jest to jedyny z krajów europejskich, w którym występuje częściowa refundacja oraz w którym wymagane jest wstępne otrzymanie recepty i jej realizacja w aptece (Nguyen-Huu 2020). Odsetek zaszczepionych będzie wzrastał stopniowo, jednak jak wskazano w publikacji Bruni 2021: wyniki analizy danych WHO i UNICEF wskazują, że poziom wyszczepialności w przeciągu pierwszych dwóch lat trwania programu szczepień przeciwko wirusowi HPV jest silnym predyktorem poziomu odsetka zaszczepionych w latach kolejnych. Należy również zauważyć, że analitycy zdecydowali się przeprowadzić obliczenia własne i przedstawić wariant alternatywny z uwagi na brak możliwości weryfikacji poprawności założeń przyjętych przez wnioskodawcę oraz z uwagi na to, że uznano iż analiza wrażliwości była niewystarczająca. Uwaga do AWA: rozdz. 9, str. 96, rozdz. 11, str. 106 Uwaga dotyczy rekomendacji refundacyjnych dla szczepionek HPV przedstawionych w AWA. Należy zwrócić uwagę, że teza wnioskodawcy iż w AWA „pominięto 6 pozytywnych rekomendacji bezpośrednio dotyczących szczepionki czterowalentnej Gardasil” nie odpowiada rzeczywistości. Wszystkie wskazane w uwadze rekomendacje są opisane dokładnie w tab. 48 w AWA (str. 97-99), natomiast w podsumowaniu (w rozdz. 9 i rozdz. 11 AWA) odniesiono się do najnowszych rekomendacji i opisano aktualną sytuację dotyczącą rekomendowanych szczepień przeciwko HPV, odnosząc się do poprzednich rekomendacji jedynie wtedy, jeśli dotyczyły one istotnych zmian w zaleceniach. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

3.

Krzysztof Kępiński – Członek Zarządu GSK Services Sp. z o.o.

Rozdz. 4.2.1.1., str. 48-51 (uwagi do porównania Gardasil vs Cervarix) W uwadze przedstawiono wyniki z dodatkowych dowodów naukowych dla porównania Gardasil vs Cervarix: dane pochodzące z fińskiego badania RCT dotyczącego przeciwciał neutralizujących (Mariz 2021), dane opublikowane w 2020 r. przez Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego i Środowiska w Holandii. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Rozdz. 4.2.2.1., str. 58-61 (uwagi do dodatkowych informacji dotyczących skuteczności) W uwadze przedstawiono wyniki z dodatkowych dowodów naukowych dotyczących komparatora dla ocenianej interwencji, tj. szczepionki Cervarix: Kavanagh 2017 (Szkocja), Palmer 2019 (Szkocja) i komentarza do tej publikacji - Brotherton 2019. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

4.

Prof. dr hab. n med. Robert Jach - Prezes Polskiego Towarzystwa Kolposkopii i Patofizjologii Szyjki Macicy

Nie dotyczy

Uwagi pozostawione bez rozpoznania ze względów formalnych (brak podpisu).

1.

Katarzyna Kurowska

Uwaga rozpatrzona.

Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną

Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

2.

Arkadiusz Stęposz

Uwaga rozpatrzona.

Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną

Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

3.

Wojciech Wicha

Uwaga rozpatrzona.

Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną

Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

4.

Aleksandra Podlecka-Piętowska

Uwaga rozpatrzona.
Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną

Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

5.

Agnieszka Głowacka (Biogen Poland Sp. z o.o.)

Uwagi rozpatrzone.
Uwaga 1.
Uwaga dot. wskazanego przez Agencję braku oceny jakości życia we włączonych badaniach. Wnioskodawca poinformował, że w badaniu DELIVER oceniano ogólne samopoczucie pacjentów w wizualnej skali analogowej (VAS).
Uwaga 2.
Uwaga stanowi komentarz wnioskodawcy do uzasadnienia wyboru badań klinicznych włączonych do analizy klinicznej.
Uwaga 3.
Uwaga stanowi komentarz wnioskodawcy do uzasadnienia wyboru badań klinicznych włączonych do analizy klinicznej.
Uwaga 4.
Uwaga stanowi uzasadnienie braku przeprowadzenia przeglądu systematycznego użyteczności stanów zdrowia a także wyboru zestawów użyteczności w związku z wyborem techniki analitycznej analizy minimalizacji kosztów (CMA).
Uwaga 5.
Uwaga stanowi komentarz niezgodności analizy ekonomicznej względem wytycznych HTA: „W ramach analizy wrażliwości nie testowano wariantu dotyczącego kosztu podawania natalizumabu sc” Wnioskodawca przedstawił, że w analizie wrażliwości testowano wysokość kosztu podawania natalizumabu sc (scenariusze DSA14, DSA15, DSA16, DSA17 i DSA18) uwzględniając różne odsetki wykorzystania świadczeń 5.08.07.0000004 i 5.08.07.0000001 na jedno podanie natalizumabu sc. W opinii Agencji w ramach analizy wrażliwości testowano jedynie odsetki podawania natalizumabu sc (scenariusze DSA14, DSA15, DSA16, DSA17 i DSA18), a nie koszty podania natalizumabu sc.
Uwaga 6.
Uwaga stanowi komentarz dotyczący niezgodności analizy ekonomicznej względem wytycznych HTA: „Dla poszczególnych kategorii kosztów nieróżniących nie przedstawiono uzasadnienia oraz założeń.” W opinii wnioskodawcy „uznano, że poza potencjalnymi kosztami związanymi z długością przebywania pacjenta w szpitalu oraz czasem personelu medycznego przeznaczonym na podawanie tych leków nie będą występować żadne inne koszty różniące. Analiza dostępnej literatury oraz zapisów Charakterystyki produktu leczniczego Tysabri nie pozwoliły zidentyfikować innych potencjalnych kosztów różniących porównywane postacie farmaceutyczne natalizumabu”. Agencja podtrzymuje stanowisko, że dla kategorii kosztów nieróżniących nie przedstawiono uzasadnienia oraz założeń.
Uwaga 7.
Uwaga stanowi komentarz dotyczący niezgodności analizy ekonomicznej względem wytycznych HTA: „Nie oszacowano współczynnika dyskontynuacji leczenia dla natalizumabu.” Agencja podtrzymuje swoje stanowisko ws. braku oszacowania współczynnika dyskontynuacji leczenia, zważywszy na zapisy proponowanego programu lekowego.

Uwagi nie wpływają na wnioskowanie.

6.

Przemysław Nowacki

Uwaga rozpatrzona.

Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną
Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

7.

Karol Jastrzębski

Uwaga rozpatrzona.

Uwaga stanowi komentarz do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia natalizumabem oraz właściwości charakteryzujących podawanie leku drogą podskórną
Uwaga nie wpływa na zmianę wnioskowania.

1.

Monika Czapska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o

Uwaga nr 1: Komentarz wnioskodawcy odnosi się do wskazanej w AWA, aktualnej praktyki klinicznej we wskazaniu SSc-ILD i wyboru technologii opcjonalnej. Wnioskodawca przedstawił uzasadnienie dla przyjętych przez siebie założeń. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie. Uwaga nr 2: Uwaga wnioskodawcy odnosi się do zawartej w AWA informacji o zawieszeniu procesu oceny nintedanibu przez NICE we wskazaniu SSc-ILD. Wnioskodawca wskazał, iż powodem zawieszenia tego procesu był fakt, że nintedanib jest też oceniany przez NICE w ramach drugiego wskazania – PF-ILD (przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc o fenotypie postępującym (ang. progressive fibrosing interstitial lung diseases)). Do PF-ILD należy też SSc-ILD. Ocena NICE dla powyższego wskazania trwa. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Sebastian Schubert

Head of Market
Access Bayer Sp. z o.o.

Dotyczy: oszacowań liczebności populacji docelowej na podstawie opinii prof. Tomasza Kubiatowskiego.

Wnioskodawca sugeruje, iż oszacowania Agencji zostały oparte jedynie na danych przekazanych przez eksperta w zakresie liczebności populacji z guzami litymi z fuzją w genie NTRK. Oszacowania powyższe zostały jednak dokonane na podstawie odsetka wskazanego przez eksperta jako liczba osób, u których oceniana technologia byłaby stosowana po objęciu jej refundacją. Takie oszacowania przedstawili wszyscy eksperci.

Analitycy Agencji przytoczyli jednocześnie, iż prof. Paweł Krawczyk wskazał dodatkowo, iż uwzględnił w swoich oszacowaniach częstość występowania rearanżacji NTRK i możliwości leczenia. Nie można jednak wykluczyć, iż pozostali eksperci nie brali powyższych zmiennych pod uwagę.

Uwaga niezasadna i nie wpływa na wnioskowanie.

2.

Prof. dr hab.
Bernarda Kazanowska

Konsultant Wojewódzki w dziedzinie
onkologii i hematologii dziecięcej
dla województwa dolnośląskiego

Dotyczy: komentarz odnosi się do skuteczności larotrektynibu w populacji dziecięcej oraz do linii leczenia, w której wnioskowana technologia mogłaby być stosowana. W swojej opinii ekspert odniosła się do częstości występowania fuzji genu NTRK w populacji, a także przytoczyła skrótowo wyniki badań SCOUT i NAVIGATE, wskazując na wysoką skuteczność leku w populacji dzieci z IFS i w pozostałej grupie mięsaków oraz na bezpieczeństwo produktu.

Profesor dodała również, iż do fuzji genów częściej dochodzi w populacji pediatrycznej, a ograniczanie zastosowania larotrektynibu do pacjentów paliatywnych lub, u których wykorzystano wcześniejsze opcje leczenia jest bardzo niekorzystne – pacjenci z fuzją w genie NTRK powinni mieć możliwość zastosowania leczenia w pierwotnej terapii standardowej.

Komentarz nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Piotr Nowakowski
vel Nestorowicz

Eli Lilly Polska

Uwagi stanowiły w większości wyjaśnienie niepewności lub ograniczeń, wskazanych w AWA. Przy czym Agencja, biorąc pod uwagę brak odnalezionych dowodów naukowych oceniających IKS w populacji pacjentów z nr-axSpA, którzy byli wcześniej leczeni iTNF-α oraz przedstawioną opinię ekspertki klinicznej (prof. B. Kwiatkowskiej), podtrzymuje swoje stanowisko o niezasadności analizy kosztów użyteczności, którą wnioskodawca wykonał w oparciu o założenie. Niepewność pozostaje także w stosunku do oszacowania wnioskowanej populacji. Wnioskodawca twierdzi, że podgrupa pacjentów z przeciwwskazaniami lub po wcześniejszej nieskuteczności/nietolerancji leczenia iTNF-α jest pomijalnie mała, powołując się na dane ze statystyk NFZ z 2020 r., które odnoszą się do pacjentów z ZZSK (ok. 5%). Eksperta kliniczna, ankietowana przez Agencję (prof. B. Kwiatkowskiej) oszacowała tę podgrupę pacjentów na 5-10% w stosunku do aktualnie leczonych w programie lekowym, w związku z czym potencjalnie są to pacjenci, u których można zastosować IKS.

Uwagi wnioskodawcy nie zmieniały wnioskowania z AWA.